血脂异常（尤其是高胆固醇血症）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的致病性危险因素。在人体血胆固醇中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是动脉粥样硬化的罪魁祸首。因此，将LDL-C降至合理水平，提高LDL-C达标率，对ASCVD的预防和控制具有重要意义。他汀类药物是目前最广泛和常用的降脂药物，常规剂量的他汀类药物治疗可显著降低LDL-C水平达30%~40%，进而带来ASCVD风险的下降。然而，真实世界的临床数据显示，仍有超过50%的ASCVD患者在接受他汀类药物治疗后LDL-C水平不能达标，因此，对ASCVD患者的降胆固醇治疗仍有待进一步完善。面对这一现状，国内外临床指南均指出，以他汀为基础的联合治疗是目前更为优化的血脂治疗方案。在这其中，胆固醇吸收*制剂抑**依折麦布联合中低强度他汀是获得了较多临床循证证据支持的优选联合治疗方案，尤其是对于我国ASCVD患者，应作为临床上的初始降脂治疗的首选方案。
血脂领域未被满足的需求
迫使临床寻求更为优化的降脂策略
近40年国际心血管疾病（CVD）防控的实践结果证明，在全社会大力倡导健康生活方式的同时，对ASCVD风险高危和极高危的人群，采取更加优化的降脂治疗，坚持长期管理血脂达标，不仅可显著减少血脂异常所致ASCVD发病风险及其带来的对患者健康的影响，同时也避免了后续ASCVD诊疗相关的医疗支出，被认为是ASCVD防治更加经济有效的防治策略。
然而，《中国心血管病报告2018》显示，我国CVD防治面临越来越严峻的挑战，心血管死亡率（主要是心肌梗死和缺血性卒中死亡率）以及冠心病、脑卒中等ASCVD患病率持续上升，ASCVD带来的卫生经济负担也逐年加重，2016年仅急性心肌梗死、脑卒中患者产生的住院总费用即达到了1046亿元。
进一步分析导致当前我国ASCVD防治现状的原因，CVD危险因素控制不佳是主要原因之一，其中对于血脂异常，《中国心血管病报告2018》指出，过去10年间中国成人血脂异常患病率大幅上升，治疗率和达标率均欠佳。2014年发表的DYSIS-China研究纳入25317例接受降脂治疗门诊患者的结果显示，在我国已经服用降脂药物治疗的患者中，近九成（87.1%）的血脂异常患者采用他汀类药物单药治疗，但降脂疗效却相当差强人意，总体LDL-C达标率仅61.5%，尤其值得关注的是，在最需要严格控制LDL-C水平的ASCVD患者中，LDL-C达标率均不足30%！
由此可见，广泛采取更加强效和安全的降胆固醇治疗策略，严格控制LDL-C水平，提高LDL-C达标率，特别是对ASCVD风险高危和极高危患者，是我国临床医师亟待解决的重要问题之一。
多项普惠政策为改善我国血脂管理带来新的契机
值得指出的是，近年来，在国家医改深入推进的大背景下，政府出台了多项措施以降低治疗费用，提升患者用药的可及性，如仿制药一致性评价及近期备受关注的“4+7带量采购”。这些措施具有普惠性，而CVD领域是被覆盖的重点领域之一。
可以预见，这些惠民措施的落地执行将为改善我国的血脂管理现状带来新的契机，药物可及性及可支付性的增加必然会扩大临床血脂管理可覆盖的人群，特别是风险高危和极高危患者，为进一步提高LDL-C达标率奠定基础。
改善血脂管理现状，他汀+依折麦布联合治疗兼顾了强效、安全、方便和经济
2016年中国成人血脂异常防治指南明确指出，调脂药物联合治疗不仅可提高血脂控制达标率，同时还能降低不良反应，是有效治疗血脂异常的发展趋势。他汀与胆固醇吸收*制剂抑**依折麦布的联合应用是被指南首先提及并推荐的联合治疗方案，即对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗（ⅠB）。他汀与依折麦布机制互补，分别影响胆固醇的合成与吸收，具有良好的协同作用，同时不增加他汀类药物的不良反应。目前，这一联合治疗方案的临床优势已得到了多项研究证实。
1、依折麦布联合常规剂量他汀药物进一步降低LDL-C
2003年，一项研究[Circulation 2003,107(19):2409]纳入628例高脂血症患者表明，阿托伐他汀+依折麦布10 mg可较阿托伐他汀单药进一步降低LDL-C 12%、甘油三酯8%、高敏C反应蛋白10%，增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） 3%。而依折麦布10 mg+阿托伐他汀10 mg的降LDL-C效果与阿托伐他汀80 mg相似（50%对51%）。另一项研究[Am J Cardiol 2004,93(12):1487]则纳入788例成人高脂血症患者显示，与阿托伐他汀80 mg单用相比，依折麦布10 mg+辛伐他汀80 mg可更加显著地降低LDL-C水平（-59.4%对 -52.5%，P<0.001），升高HDL-C水平（12.3%对6.5%，P<0.001）。
在安全性方面，上述两项研究均显示患者对治疗方案的耐受性良好，治疗组间的不良反应反生率相似。
2、依折麦布联合他汀改善远期心血管相关结局
大量以降胆固醇疗效为观察目标的随机对照研究显示依折麦布与他汀联合的治疗方案强效且安全性良好。CTT荟萃分析的结论支持，只要降低LDL-C就能降低主要心血管事件。2014年发表的IMPROVE-IT研究为依折麦布联合治疗的心血管获益提供了高质量的循证医学证据。
IMPROVE-IT研究[N Engl J Med 2015,372(25):2387]纳入18144例急性冠脉综合征（ACS）患者（基线LDL-C为2.46 mmol/L），平均随访6年的结果显示，与辛伐他汀40 mg/d单药治疗且将LDL-C控制到＜2.0 mmol/L的安慰剂对照组相比，辛伐他汀40 mg/d+依折麦布10 mg/d可进一步显著降低LDL-C水平（1.4 mmol/L对1.8 mmol/L，P＜0.001），同时显著降低主要终点事件（32.7%对34.7%，P=0.016，图）、心肌梗死（13.1%对14.8，P=0.002）、缺血性卒中（3.4%对4.1%，P=0.008）等风险。在安全性性方面，两个治疗组间肝脏、肌肉不良事件及癌症发生率均无明显差异。
IMPROVE-IT研究结果不仅进一步夯实了依折麦布联合他汀治疗的地位，同时也开创了历史，首次证实了在他汀基础上，联合非他汀类药物依折麦布降低LDL-C水平，可进一步改善CVD预后。IMPROVE-IT研究标志着关于动脉粥样硬化的“胆固醇理论”已经成为“胆固醇原则”——降胆固醇治疗以降低ASCVD风险，绝大程度上取决于LDL-C降低所达到的水平，并非他汀药物的剂量。对ASCVD患者的血脂控制而言，LDL-C水平越低越好。
3、依折麦布联合他汀治疗具有更好的成本效果
依折麦布联合他汀的治疗策略不仅强效、安全性良好，而且在成本效果方面也具有明显优势。2015年复旦大学公共卫生学院陈文教授应用Markov模型对DYSIS-China研究人群未来一定时间内发生心血管事件的情况及医疗费用进行了预测，以评价既往降脂治疗后LDL-C仍不达标的患者应用依折麦布与他汀联合治疗较他汀类药物单药治疗的成本-效果。结果显示，如接受6周降脂治疗，依折麦布联合他汀治疗可较他汀类药物单药剂量加倍显著减少未来10年内患者非致死性冠心病、非致死性卒中及心脑血管疾病死亡的发生，同时降低医疗费用。以瑞舒伐他汀为例，治疗10年后，预计依折麦布联合瑞舒伐他汀组可较瑞舒伐他汀单药治疗组降低非致死性卒中事件8.75%、心脑血管疾病死亡11.36%，且减少人均治疗费用854.62元。这证实了依折麦布与他汀类药物联合良好的成本-效果优势。
从临床角度来分析其实也不难理解上述研究结果，应用更强效的联合治疗方案，早期管理LDL-C长期达标，有效预防患者的CVD事件发生，即直接避免了由ASCVD疾病及其二级预防带来的经济负担。因此，将CVD防治战线前移，重视早期管理血脂达标，是更具经济效益的ASCVD防治策略。事实上，应用依折麦布联合他汀治疗不仅短期内的费用降低，从长远看同样具有非常好的成本-效果比。
小结
降胆固醇治疗预防ASCVD是一个需要长期坚持的治疗与管理过程，优化的降脂治疗方案必须兼顾强效、安全、方便以及经济等诸多方面。药物治疗疗效与安全性、临床获益及成本-效果比均是临床治疗决策时需重点考量的因素。在他汀类药物治疗仍未能满足血脂管理临床需求的当下，依折麦布联合他汀治疗被证实具有较他汀单药治疗更好的临床疗效及获益，同时还具成本-效果优势，应是临床强化降胆固醇治疗的优化方案，尤其是对已经确诊的ASCVD患者，应作为初始降脂治疗的首选方案，并长期维持。（作者：复旦大学附属华山医院 李勇）