慢性肾脏病（CKD）是多种原因素共同作用引起的肾脏慢性损伤的统称，包括原发性和继发性肾炎、肾病综合症、糖尿病肾病、高血压性肾损伤、慢性肾小管间质肾病。
尽管CKD种类较多，但在我国最常见的主要是： 肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压性肾病。 近年来，糖尿病肾病的发病率呈上升趋势，成为导致CKD患病呈现逐年上升的重要原因。
不少研究证实， 慢性肾病是多因素造成的疾病， 高血压、糖尿病、心血管疾病、代谢性疾病（肥胖、高血脂、高尿酸）以及长期使用具有肾毒*药性**物等人群是CKD的高危人群。
除此外，饮食因素也可能对慢性肾病的发生具有一定影响。 轻度慢性肾病（通常由糖尿病和高血压引起） 在发展中国家、弱势群体中更为常见，影响了世界人口的5%-7%。
据2017年第23届世界肾脏大会的资料显示，全球超过6亿人患有慢性肾病， 每年因肾脏有关疾病死亡的人数达到百万人。
慢性肾脏疾病目前尚不能完全治愈，疾病进展过程中会合并多种并发症，其中心血管疾病最为常见且死亡率高， 其次是一些代谢性疾病。
正因如此，CKD严重影响人们的生理状态和生活质量，增加疾病死亡率， 成为全球亟待解决的公共卫生问题。
近年来一些国家在预防举措的实施、药物的开发和治疗技术的改进等方面成效显著， 有效降低了慢性肾脏疾病相关死亡率。
国内首个CKD流行病学队列研究，结果显示中国成年人群CKD患病率达12.5%，且女性患病率高于男性， 老年人群是CKD易感人群。
慢性肾病起病隐匿，不易被察觉，病程缓慢延续， 不同个体之间病情的临床差异较大， 但是不管何种类型的CKD均易进展为终末期肾病(ESRD），引起较高的死亡率。
社会因素（人口老龄化）、 慢性心血管疾病（高血压、糖尿病）发病率 逐年升高均导致我国ESRD患病人数的急剧增加。
虽然至今关于我国ESRD的患病率和发病率没有确定的数据，现有文献所报道的发病率差异大，但毋庸置疑的是， 我国ESRD疾病负担依然严峻。
老年人群中，引起ESRD的首位病因是糖尿病肾病，非老年人群中则是慢性肾炎，由此可知，在老年组和非老年组患者中， ESRD病因构成存在明显不同。
目前用于治疗ESRD的医疗技术主要是肾脏透析和肾脏移植，据统计， 中国透析患者的数量每年增加约30%。
由于设备等因素导致血液透析、肾脏移植的费用高昂，我国面临ESRD带来的巨大的经济压力。因此对 预防慢性肾病有效措施 的研究具有非常重要的现实意义。
专家建议所有患有或有患慢性肾病风险的人均进行高血压治疗，糖尿病肾病或出现蛋白尿症状者临床治疗中首选药物是 血管紧张素转换酶*制剂抑**或血管紧张素受体阻滞剂。
二者均为降压药，但是有些糖尿病肾病患者仅表现为蛋白尿而无高血压， 在正常血压性糖尿病肾病中， ACEI依那普利单一治疗似乎是减少蛋白尿最有效的干预手段。
如何更有效减少蛋白尿，更少的引起血压变化，未来的研究需要给出更明确的建议 ， 除控制血压外， 控制血糖同样可以帮助糖尿病患者预防慢性肾病的早期发作。
由于肾脏替代疗法在中低收入国家的可获得性有限，世界上大多数患有慢性肾脏疾病的患者无法进行透析或移植， 最终死于肾衰竭。
而在发达国家，死于心血管疾病的人数远大于死于肾衰竭的人数， 因此心血管疾病是导致慢性肾脏疾病死亡的主要原因， 甚至肾小球滤过率的轻微降低都与心血管疾病的过度风险有关。
他汀类药物和阿司匹林的使用对大多数患心血管疾病风险高的慢性肾病患者有益。研究表明， 蛋白尿量的增加与心血管疾病发病率和死亡率的升高相关。
在心血管疾病、糖尿病或高血压患者中，存在慢性肾脏疾病(尤其是蛋白尿)是一种所谓的风险倍增器， 它能鉴别出最有可能出现不良结果的人群 。
蛋白尿是引起肾脏衰竭的独立危险因素， 随着时间的推移，蛋白尿水平的降低与肾小球滤过率下降速度的减慢相关，使蛋白尿成为一个重要的预后变量和潜在的治疗靶点 。
因为慢性肾病具有隐匿性特点， 因此对慢性肾病的早期鉴别诊断可以帮助降低发生心血管疾病等并发症以及肾衰竭的风险。
然而，基于人群的筛查的作用仍然存在争议 ， 针对蛋白尿的筛查备受关注，因为它容易进行， 已经被证实可以预测心血管疾病的发病率和死亡率， 而且可能是预测未来肾小球滤过率下降的一个更好的指标。
还有研究显示，蛋白尿的检测在所有50岁以上的成年人中参考价值不大， 除非仅限于高危人群（如老年人或患有糖尿病或高血压的人）；
以高血压、糖尿病或年龄在55岁以上的人为目标人群，肾小球滤过率为筛查指标最有效；在普通人群中蛋白尿是年轻人慢性肾病最典型的标志， 而肾小球滤过率降低是老年肾病患者最常见的异常。
因此，蛋白尿和估计肾小球滤过率在筛选不同年龄组中可能具有互补作用， 同时使用这两个变量可以有效地鉴别可能发展为肾衰竭高风险的人群 。
糖尿病肾病(DN)是引起慢性肾脏疾病的主要原因，冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑卒中等血管并发症是糖尿病肾病患者发病和死亡的主要决定因素， 主要表现为肾脏结构改变和肾脏功能紊乱。
高血糖是引起肾脏损伤的关键因素，长期处于高血糖状态， 会引起肾脏血流动力学紊乱、葡萄糖代谢异常。
多元醇通路是葡萄糖代谢的通路之一， 在代谢过程中醛糖还原酶作为关键酶发挥重要作用，当机体血糖水平升高时，醛糖还原酶的活性反应性增强，导致葡萄糖代谢产物山梨醇在细胞中蓄积，细胞吸水涨破，使细胞的正常代谢受到严重干扰。
此外，葡萄糖浓度升高时，代谢产生的3-磷酸甘油醛合成二酰甘油增多， 可以激活蛋白激酶C。
利用PKC-α/β双敲除DN大鼠模型，抑制蛋白激酶C途径，结果发现可显著抑制肾小球肥大和细胞外基质的产生。 因此蛋白激酶C可能与DN的发病有关。
近年来，越来越多的研究表明糖尿病肾病的发生与炎性因子有关， Toll样受体在非特异性免疫中发挥重要作用。
Toll样受体参与的传导途径介导产生细胞炎性因子， 在足细胞、肾小球系膜细胞均存在Toll样受体。
Toll样受体与高血糖的关系在学术界存在不同观点， 有研究证明葡萄糖浓度持续在较高水平时可促进肾小球毛细血管内皮细胞中Toll样受体基因的表达，引起炎症反应，加快DN的进展。
另有学者认为因为Toll样受体的过度激活后才导致高血糖。 未来Toll样受体可能成为治疗糖尿病肾病新的方向。
肾脏在Hcy的代谢中起着重要的作用是由以下发现支持的：尽管叶酸和维生素B12保持不变，但在肾切除后， 活体肾切除者体内的Hcy浓度增加， 并在6个月后保持高水平状态。
肾脏功能的变化， 甚至在生理范围内，都是决定血浆tHcy浓度差异的重要因素，因此肾小球滤过率(GFR)是影响肾清除Hcy一个限速因素。
大鼠中度Hhcy与明显的肾小球损伤 和硬化、肾间质损伤、尿白蛋白增多、肾血流、GFR、钠和水排泄减少有关。
SAH作为Hcy的唯一前体，使用ADA抑制SAHH时，SAH水平升高，当肾小球出现滤过功能障碍时， SAH蓄积于肾小球内， 加重肾脏损伤。
糖尿病引起的肾脏损伤被认为是人类难克服的疾病之一， 其发病机制尤为复杂， 科研界和医学界对它的关注度持续不减。
近年来，对其发病机制的研究重点是 氧化应激、炎性反应、细胞因子、纤维化过程。 在正常生理状态下，机体内活性氧的产生和酶的抗氧化作用之间存在平衡 。
该过程失衡时会导致自由基的积累， 过量ROS的存在会引起内皮功能的障碍，引起糖尿病、动脉粥样硬化等疾病。
一项研究报告称，使用SAHH的*制剂抑**腺苷二醛(ADA)进行治疗， 然后静脉滴注蛋氨酸， 可使正常同型半胱氨酸水平的肾血管舒张反应受损。
这一观察提示SAH可引起微血管内皮功能障碍，而非同型半胱氨酸。活性氧(ROS)由不同的细胞内分子过程产生， 包括位于线粒体内的分子过程。
在哺乳动物中， 有三种Shc适配子亚型， 这些亚型是p46shc、p52shc和p66shc，而p66shc是线粒体ROS生成中唯一作为氧化还原酶的亚型。
DNA甲基化介导p66shc的表达， SAH及其代谢物在甲基化中起重要作用，在终末期肾病患者中，SAH水平与p66shc启动子甲基化呈显著负相关。
p66shc缺乏症可通过减少小鼠体内ROS的产生，防止糖尿病引起的内皮功能障碍， 减少动脉粥样硬化斑块的形成。
动脉粥样硬化作为糖尿病的重要危险因素，SAH水平的升高是否也会诱导p66shc启动子的低甲基化， 加重糖尿病引起的肾脏损伤， 是下一步研究的方向。
细胞普遍存在的抗氧化机制中， 硫氧还蛋白发挥重要作用（TXNIP）， 硫氧还蛋白相互作用蛋白是一种内源性的硫氧还蛋白*制剂抑**，也被称为维生素D3上调蛋白-1(VDUP-1)或者硫氧还蛋白结合蛋白(TBP-2)。
通过与硫氧还蛋白氧化还原活性半胱氨酸残基结合，抑制其抗氧化功能。研究发现，高血糖通过P38、MARK通路诱导TXNIP的过度表达， 导致机体出现ROS清除障碍。
当沉默TXNIP基因时，高糖血症患者的TXNIP活性，血管中表达TXNIP增加，硫氧还蛋白活性降低，在使用胰岛素治疗后可恢复硫氧还蛋白活性， 达到抑制胰岛生产细胞死亡的效果。
硫氧还蛋白活性的降低是通过与TXNIP的协同作用而实现的， 是糖尿病血管氧化应激的重要机制之一。
SAHH*制剂抑**ADA通过上调TXNIP的表达，增加与TBP-2的结合， 促使足细胞内出现活性氧的积累，增加足细胞凋亡。
TXNIP除了具有促氧化应激效应外，还是一种促炎症因子，它通过与足细胞内高糖诱导产生的NALP3相互作用来激活NALP3炎性小体， NALP3炎性小体在多种免疫和炎性疾病中发挥重要作用。
ADA可能通过刺激TXNIP，激活NALP3炎症小体，加重肾脏损伤进程中高糖导致的足细胞损伤。针对发病机制的治疗策略， 如调节氧化应激、抑制炎症反应和改变靶向表观非常必要。
因此， ADA加重肾脏损伤的具体通路仍需进一步研究。 近年来，参与机体蛋氨酸循环过程的S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)作为Hcy在SAHH催化下可逆反应的唯一代谢前体引起了人们的广泛关注。
有研究表明，与Hcy相比，血浆SAH水平变化可能与冠心病有更直接的关系，一项为期3年的前瞻性队列研究表明， 血浆SAH水平与心血管事件风险呈正相关。
SAH是DNA甲基转移酶的强*制剂抑**， 直接参与表观遗传基因调控，流行病学研究已经确认同型半胱氨酸是慢性肾病患者和非慢性肾病患者心血管疾病(CVD)的独立危险因素。
SAH的蓄积对转甲基化反应的抑制可能导致SAM的积累， 这可以解释为什么透析患者SAM血浆浓度显著升高。
有趣的是，SAM和SAH的比例在调节转甲基化反应中起着至关重要的作用，如果SAM浓度过低，或者SAH浓度过高， 在这两种情况下人体内甲基化反应可能都会减弱。
SAHH在S-腺苷蛋氨酸水解过程具有关键作用 ， SAHH*制剂抑**逐渐成为引人瞩目的药物设计靶点。
SAHH*制剂抑**主要有两种类型， 其中一种类型主要是与S-腺苷高半胱氨酸水解酶的作用底物S-腺苷高半胱氨酸或者是其代谢中间体发生作用而产生抑制作用；
另一种是与SAHH代谢过程中所产生的亲电性活性中间体相互作用对SAHH产生抑制作用。 ADA是SAHH的*制剂抑**， 可用于研究SAHH在腺苷诱导细胞凋亡及相关S-腺苷高半胱氨酸调控过程中的角色。
同时SAH也是一种间接甲基化*制剂抑**，可抑制组蛋白甲基转移酶和精氨酸甲基化。 SAHH在糖尿病引起的肾脏损伤过程中起重要作用。
SAHH作为蛋氨酸代谢过程的关键酶，在DNA、RNA、蛋白质等物质的甲基化过程中发挥重要作用，与人体内生命化合物的合成有关。
