胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，具有发病隐匿、进展迅速、治疗效果不佳等特点，发病率呈逐年上升趋势，导致胰腺癌疾病负担不断增加。2021年流行病数据显示，中国胰腺癌年新发病例达11.6万人，死亡病例达11.0万人，5年生存率不足10% [1] 。近年来，随着胰腺癌相关的基础、转化与临床研究不断深入，胰腺癌治疗和评估管理认识不断提高，胰腺癌的诊疗进入了精准诊治、全程管理的新阶段，为延长胰腺癌患者生存打下了基础。本文梳理了2021年国际大会(AACR / ASCO / ESMO / WCGIC)胰腺癌在化疗、靶向、免疫及生物标志物等研究进展。
化疗基石地位，贯穿胰腺癌全程管理
一项欧洲5个国家患者在线记录的真实世界研究，对转移性胰腺癌(mPC)一线、二线治疗方案及预后相关因素进行分析。从6000份胰腺癌患者的病例报告中，筛选一线、二线治疗治疗记录信息完整的915例患者记录，对其预后及相关影响因素的进行分析 [2]。结果发现：mPC一线治疗最常用方案为(m)FOLFIRINOX，其次为含吉西他滨(GEM)的化疗方案。能够使用足量强烈四联FOLFIRINOX方案的患者PS多数为0-1，年轻的胰腺癌患者。
PS 0-1的患者接受(m)FOLFIRINOX序贯含GEM的治疗方案OS最长可达20.0个月，这可能与使用该方案的患者基线状态更好、年龄偏小有关。另外与患者预后相关的因素还有有无肝、肺转移等。
该研究结果描述了欧洲5个国家中mPC最常见的治疗方案和序贯模式，与当前的ESMO指南推荐的方案一致。本次研究中确定的预后因素可能有助于未来指导临床治疗决策。化疗在胰腺癌围术期治疗也扮演了重要角色。在辅助治疗方面，APACT研究 [3]、Unicancer PRODIGE研究[4]结果提示GEM联合白蛋白紫杉醇、mFOFIRINOX辅助治疗可显著延长胰腺癌患者OS，分别达到41.8个月和53.5个月；在新辅助治疗方面，NEONAX研究[5]结果提示新辅助GEM联合白蛋白紫杉醇将R0切除率提高到87.8%，延长了患者PFS；PROPANC研究[6]结果提示新辅助放化疗将患者的OS延长至33.7个月。
靶向治疗“崭露头角”
奥拉帕利是首个在胰腺癌中被III期临床试验证明疗效的PARP*制剂抑**(POLO研究)，其长期研究结果在2021年多个大会进行了公布。在安全性分析集 [7](N=151)中有51名(33.8%)为长期幸存者，奥拉帕利组的长期存活率(37%)高于安慰剂组(27.4%)。安全性分析集和长期幸存者中发生不良事件的患者比例相近，且不良事件可通过剂量调整控制。
结束研究治疗后的多数患者至少接受了一次后续治疗 [8]，其中奥拉帕利组有至少一次后续治疗记录的患者比例为72.7%(56/77)，安慰剂组为91.5%(54/59)。安慰剂组接受各线后续治疗的患者比例高于奥拉帕利组。两组对于二线治疗的缓解率无显著差异。此外，接受奥拉帕利维持治疗的患者的TWiST(无疾病进展或毒性症状的时间)显著长于接受安慰剂的患者[9]，这表明即使考虑到毒性，奥拉帕利的无进展生存获益仍然存在。尽管结果没有达到统计学意义，奥拉帕利组Q-TWiST长于安慰剂组，使用不同毒性定义的基础病例分析和三种敏感性分析中观察到的结果一致。
免疫治疗再探索
作为免疫冷肿瘤，免疫治疗单药在胰腺癌中表现不佳，而能够引起免疫原性细胞死亡的治疗(例如，化疗和消融治疗)可能与免疫治疗协同作用，联合治疗展现出了良好的应用前景。一项吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇±纳武单抗±CD40激动剂单克隆抗体(APX005M，Sotigalimab)治疗未经治疗的转移性胰腺导管腺癌(mPDAC)的II期研究最终结果显示 [10]，吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合纳武单抗组1年OS率57%，达到主要研究终点（与历史数据35%对比），且安全性可控。
另一项帕博利珠单抗联合溶瘤病毒pelareorep用于一线治疗进展后的局晚期胰腺癌患者的研究发现[11]，应答者与非应答者的PFS有差异，OS无差异，显示出与既往研究一致的疗效和可控的安全性。尽管该研究中未进行化疗，但疾病控制和总生存期的疗效结果也与既往二线PDAC患者的研究一致。此外，该组合在有应答患者中显示出协同作用，表现为无论是外周血单个核细胞群(PBMCs)还是肿瘤浸润淋巴细胞群(TILs)治疗后调节性T细胞减少，CD8+效应T细胞活化和代谢功能改善。
此外，针对胰腺癌多个创新靶点的临床试验也陆续公布了研究结果，多数结果不尽如人意(如下表)。
放眼未来，胰腺癌靶向单药和靶免药物联合治疗的多项III期临床研究正在进行中( https://clinicaltrials.gov/ ，截止2021.12.1)。
生物标志物
已有研究发现淋巴细胞/单核细胞比(LMR)等炎症参数在预测胰腺癌治疗、预后中有应用价值；该研究旨在确定可预测GEM联合白紫治疗患者预后的LMR cut-off值 [18]。研究确定LMR的cut-off值为4。相比LMR＜4的患者，LMR≥4患者的OS和PFS都显著延长，OS从9个月提升到14个月，PFS从6个月提升到10个月。
LMR可能是转移性胰腺导管腺癌预后预测的因子，提示免疫激活可能在限制疾病进展中有积极作用。LMR或可为胰腺癌的靶向、免疫治疗提供新的探索方向。随着基因测序研究的开展，越来越多的胰腺癌治疗靶点被发现，如CXCR4基因高表达与胰腺癌促炎性免疫细胞特征相关，或可提示胰腺癌免疫治疗疗效[19]，抑制Treg细胞STAT3基因表达可改善胰腺癌放疗疗效[20]等，标志着胰腺癌的治疗模式正在逐渐朝靶向治疗方向发展，进入精准医疗时代。
总结
目前晚期胰腺癌的主要治疗方案仍为(m)FOLFIRINOX和以吉西他滨为基础的化疗方案，但生存获益有限，而将其前移至围手术期发现可显著延长患者总生存期。另一方面，奥拉帕利研究结果的公布使得靶向治疗在胰腺癌领域拥有了一席之地，此次长期结果的公布进一步证实了奥拉帕利的长期疗效和安全性。作为免疫“冷肿瘤”，免疫单药治疗的失败似乎并不意外，而免疫治疗与化疗或溶瘤病毒的联合治疗则取得了阳性结果，展现出其协同作用。与此同时，针对胰腺癌多种靶点的药物正在如火如荼的临床试验中，相关生物标志物的探索也不断取得新成果，期待多方位的尝试探索能够为胰腺癌患者带来更多生机。