无脉络膜症（Choroideremia, CHM）是一个由CHM基因突变导致的X连锁隐性遗传的疾病，表现为视网膜与脉络膜的变性。患者表现为夜间视力不佳，以及周边视野逐渐丧失，直至累及黄斑区域，常在40-50岁发展为法定盲人。
CHM的患病率为1/50000，由于其为X染色体隐性遗传，且存在X染色体失活现象，因此与男性患者相比，女性携带者一般不发病或者症状轻微。但是小部分的女性携带者却有明显的视网膜脉络膜的萎缩，并且有夜盲和视力下降。这种表型严重的CHM女性携带者可能原因为X染色体失活现象的偏移，体细胞内表达突变的CHM基因比例过高。本研究纳入CHM女性携带者，根据眼底累及程度分为不同的临床表型。
本研究最后共纳入12名基因突变确定的CHM女性携带者，均进行详细的眼科检查，包括最佳矫正视力（BCVA），自发荧光（AF），OCT，眼底彩照。
大部分女性携带者既往都没有确定或者正确的诊断，曾被诊断过视网膜色素变性，黄斑变性。其中4个患者（7，8，11，12）没有视力下降的表现。而其余8个有症状的患者中，3个在60多岁时出现症状，2个在30多岁时出现症状，2个在20多岁时出现症状，1个在40多岁时出现症状。大部分患者的BCVA都好于20/70，只有患者4视力为20/150（右眼）和HM（左眼）。研究者根据眼底的表现将12名患者分为轻，中，重度三种表型。具体的临床信息见表1。
表1. 12名CHM女性携带者的临床信息
患者1-4表现为重度，后极部有广泛的视网膜萎缩。患者1和2有跟男性CHM患者相似的AF表现，有广泛的视网膜脉络膜的萎缩。患者3和4后极部上有大面积区域表现为低荧光，患者4的黄斑区域也有累及。OCT上则表现为视网膜的变薄，视网膜外层的缺失，并伴有视网膜脉络膜的萎缩。患者1-4的检查结果见图1。
图1. 患者1-4的眼底彩照，AF和OCT
患者5-8表现为中度，眼底有局部的萎缩，视盘均受累，左右眼萎缩的区域均不对称。OCT上视网膜结构层次完整，但是在局部的视网膜脉络膜萎缩区外层结构也已经有所萎缩。患者5-8的检查结果见图2.
图2. 患者5-8的彩照，AF和OCT
患者9-12表现为轻度，没有任何的视网膜脉络膜的萎缩，在眼底和AF下，后极部均可见斑点样的改变。OCT下可见完整的视网膜结构。患者9-12的结果见图3。
图3. 患者9-12的彩照，AF和OCT
12个CHM女携带者的基因检测结果见表2。
表2. 12名CHM女性携带者的基因检测结果
另外其中有4名患者进行了随访，患者2和4在两年和三年的随访过程中有视力的下降。患者7和8在四年的随访中视力没有变化。4个患者在AF上均没有明显变化。在OCT上，患者2双眼视网膜的椭圆体带有缩短。其他3个患者没有变化。结果见图4。
图4. 4个随访患者的AF和OCT
综上所述，CHM的女性携带者可表现为各种各样的表型和不同的严重程度。重度的女性携带者的临床表现跟男性患者非常相似。而有症状的女性携带者未来也可以考虑纳入到基因治疗的临床试验中。
参考文献：
Spectrum of Disease Severity and Phenotype in Choroideremia Carriers. Am J Ophthalmol. 2019
点评
韩筱煦
北京协和医院
无脉络膜症是一种X连锁隐性遗传的视网膜脉络膜变性疾病，早年间由于一些医生对其认识不足，很多患者被误诊为视网膜色素变性，患病率也被低估。随着对其认识的推进以及基因诊断的逐步普及，该病的诊断变得更加明确。去年，美国FDA批准了第一个用于治疗RPE65基因突变所致的Laber先天性黒矇的基因治疗药物。2014年，针对无脉络膜症的基因治疗II期临床试验也得到了可喜的结果，很有可能在不远的将来也出现上市药物。由于明确该病的自然病程发展规律对于确定基因治疗治疗窗、评价治疗效果尤为重要，近年来针对于男性患者自然病程的研究也逐步升温。但由于以往的观点认为女性携带者大多无症状或表现轻微，关于女性携带者的研究仍相对空白。本文纳入12名就诊于美国哥伦比亚医学中心、基因突变位点明确的CHM女性携带者，发现其临床表现轻重不等，推测原因为X染色体失活比例有所差异，并根据临床表型严重程度分为轻、中、重三型（各4名患者），发现重型女性携带者同样会出现类似于男性患者的夜盲、明显的视网膜脉络膜萎缩。基于这个发现，作者建议应考虑将某些重型女性携带者纳入基因治疗的候选范围。当然，该研究由于病例数过少，尚不足以代表整个女性携带者群体的临床表型全貌。
需要特别指出的是，无脉络膜症患者的临床表型在人种间可能存在差异，基于我科睢瑞芳教授团队的研究结果，中国男性患者的临床表型较西方患者更为严重，意味着也许需要更早地介入治疗。相应的，中国女性携带者的临床表型也许同样与西方患者有所差异，这仍有待于进一步研究来明确。