国内ADC药物技术平台
01
ADC市场规模快速增长
ADC全球市场规模以50%的CAGR自2017年的16亿美元增长至2022年的79亿美元，并预计于2022年至2030年仍将以30%的CAGR持续快速增长。
图1 全球ADC市场规模
图2 中国ADC市场规模
02
ADC：新型大分子靶向药物
ADC（抗体偶联药物）：由抗体（Antibody）、细胞毒素（Payload）、连接子（Linker）三部分组成。结合抗体的靶向能力及小分子药物的细胞毒性，将抗体通过连接子与细胞毒素偶联提供靶向药物传递。
传统作用机制-内吞：ADC通常通过内吞机制发挥作用，即ADC药物中的抗体与表达肿瘤抗原的靶细胞结合后，整个ADC药物被肿瘤细胞内吞，然后在溶酶体中降解，小分子细胞毒性有效载荷将以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的*伤杀**。如果有效载荷具有适当的膜渗透性，则可扩散至周围肿瘤细胞，引起“旁观者效应”。目前已上市的ADC药物均采用这一机制。
图3 ADC内吞作用机理
在肿瘤治疗中，传统疗法如化疗及抗体药物均有各自局限性。一方面化疗具有高脱靶毒性，并可能导致感染、脱发及恶心风险增加；另一方面抗体药物安全性及疗效特征受到批次差异、背景信号干扰及副作用等问题的影响。ADC的诞生综合抗体疗法、化疗及小分子*制剂抑**疗法的主要优势，具有独特的靶向能力，可增强治疗窗口及疗效，减少甚至可能解决靶向药物耐药性或其自身耐药性问题。
l 特异性：与化疗相比，ADC的抗体部分可以直接精准靶向癌细胞，且更具选择性，可以提供更高疗效。
l 治疗窗口及疗效增强：与化疗相比，ADC可以将细胞毒性更高的有效载荷靶向递送至肿瘤部位，同时降低对健康细胞的毒性。
l 耐药性降低：ADC主要通过其携带的细胞毒性有效载荷来发挥抗肿瘤作用，差异化机制使得ADC可以更好地克服肿瘤低表达或异质性抗原表达。
l 协同效应：ADC得益于小分子药物强大的细胞毒性及单克隆抗体的高靶向能力的协同作用。
目前全球共15款ADC原研药物获批上市。ADC药物密集获批集中于2019年后，2019年至今FDA获批药物达8款。
图4 ADC药物获批进展
表1 全球已上市ADC药物
表1 全球已上市ADC药物
03
国内ADC药物技术平台
目前国内企业大都以第一三共ADC技术平台为基础进行优化改造，包括恒瑞医药、翰森制药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、迈威生物、百济神州、映恩生物等，其主要针对毒素DXD、接头进行改造。针对毒素DXD、接头等进行优化改造，主要是为了获得可规避专利、稳定性良好、安全性与有效性良好的ADC产品，其中部分产品已披露的临床数据已验证其改造的有效性。
表2 基于第一三共ADC技术平台优化改造的ADC平台
l 恒瑞医药：针对毒素DXD进行改造
恒瑞医药的ADC技术仅仅针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。目前恒瑞医药已根据上述技术布局了HER2、TROP2、Claudin 18.2、CD79b、Her-3、Nectin-4等多个靶点的ADC产品。恒瑞医药ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构：
1）接头部分均为Mc接头；
2）释放单元均为GGFG结构；
3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于恒瑞在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如环丙基）。
图5 恒瑞医药ADC结构与第一三共对比示意图（WO2022078425A1）
l 翰森制药：针对Dxd进行微小改造
翰森制药的ADC技术仅仅针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。目前翰森制药已根据上述技术布局了B7H3、B7H4等多个靶点的ADC产品。翰森制药ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构：
1）接头部分均为Mc接头；
2）释放单元均为GGFG结构；
3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于翰森在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如三氟甲基、环丙基）。
图6 翰森制药ADC结构与第一三共对比示意图（CN112543771B）
l 百利天恒：酸性稳定性接头改造有望增强ADC疗效
百利天恒的ADC技术除了针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化外，还有针对性地设计了酸性稳定性接头以提高ADC稳定性。目前百利天恒已根据上述技术布局了EGFR×HER3、HER2、TROP2、CD33等靶点的ADC产品。根据百利天恒已披露的相关ADC药物专利，百利天恒ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构：
1）接头部分由传统Mc接头改造成酸性稳定性接头，即在连接马来酰亚胺N的C上接入一段亲水性结构单元（例如N-甲基甘氨酸），有望减少逆迈克尔加成带来的毒素提前脱落；
2）释放单元均为GGFG结构；
3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于百利天恒在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如甲基）。
图7 百利天恒ADC结构与第一三共对比示意图（WO2021249228A1）
l 百奥泰：较大程度优化改造linker有望带来差异化竞争优势
百奥泰的新型ADC技术主要针对第一三共技术平台中linker进行改造优化，有望带来差异化竞争优势。目前百奥泰已经根据上述ADC技术布局了FRα、B7H3、HER2、Trop2、Nectin-4等多个靶点的ADC产品。根据百奥泰已披露的相关ADC药物专利：
1）接头部分同样为传统马来酰亚胺连接接头；
2）释放单元是在Seagen技术VC-PABC结构基础上做了优化改造，缬氨酸前面侧链引入聚乙二醇修饰以增强其亲水性；
3）payload为同样为依喜替康类似物。
图8 百奥泰ADC结构与第一三共对比示意图（CN115969996A）
l 正大天晴：氘代Dxd改造有望最大程度保留原有疗效
正大天晴的新型ADC技术主要针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，有望最大程度保留原型药物的有效性。目前正大天晴已根据上述技术布局了HER2双抗等ADC产品。根据正大天晴已披露的相关ADC药物专利：
1）接头部分均为Mc接头；
2）释放单元均为GGFG结构；
3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于正大天晴在Dxd酰胺α位引入2个氘原子。
图9 正大天晴ADC结构与第一三共对比示意图（WO2022033578A1）
l 石药集团：同样为针对Dxd进行的改造
石药集团的新型ADC技术主要针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，有望最大程度保留原型药物的有效性。根据石药集团已披露的相关ADC药物专利：
1）接头部分均为Mc接头；
2）释放单元均为GGFG结构；
3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于石药集团在Dxd酰胺α位引入其他集团或者直接在linker上加一个乙氧基。
图10 石药集团ADC结构与第一三共对比示意图（CN116135232A）
l 迈威生物：针对接头、释放单元、Dxd进行的改造
根据迈威生物ADC专利，其二代ADC技术主要针对第一三共技术平台中接头、毒素Dxd、以及释放单元GGFG进行了改造优化，有望带来差异化竞争优势。目前迈威生物已根据上述技术布局了Trop-2、B7H3等靶点ADC产品。对比来看迈威生物二代ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构：
1）接头部分不同于传统MC接头，而是采用已经成功应用于Nectin-4 ADC 9MW2821中的可同时连接二硫键断裂后裸露的两个-SH的设计，可以实现高均一性的定点偶联（DAR值一般为4）；
2）释放单元不同于GGFG 4肽，而是使用PEG-其他氨基酸肽段（例如缬氨酸-丙氨酸）；
3）payload为同样为依喜替康类似物，但与Dxd差异较大，与国内其他企业针对Dxd的改造有较大不同。
图11 迈威生物二代ADC结构与第一三共对比示意图（WO2023109965A1）
l 百济神州：针对毒素Dxd以及释放单元GGFG进行改造
优化根据百济神州ADC专利，其ADC技术主要针对第一三共技术平台中毒素Dxd、以及释放单元GGFG进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。目前百济神州已根据上述技术布局了B7H3、CEA等ADC产品。对比来看百济神州ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构：
1）接头部分均为Mc接头；
2）释放单元均在GGFG结构基础上进行优化，其在第一个甘氨酸的羰基α位引入一个亲水性基团；
3）payload均为依喜替康类似物，区别在于百济神州在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如亚甲基羟基），或者用一个环状烷烃替换原有的亚甲基（例如四元环）。
图12 百济神州ADC结构与第一三共对比示意图（WO2023125530）
映恩生物：同样为针对Dxd进行的改造
根据映恩生物ADC专利，映恩生物的ADC技术仅仅针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。对比来看映恩生物ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构：
1）接头部分均为Mc接头；
2）释放单元均为GGFG结构；
3）payload均为依喜替康类似物，区别在于映恩生物在Dxd酰胺α位用一个环状烷烃替换原有的亚甲基（例如六元环、四元环）。
图13 映恩生物ADC结构与第一三共对比示意图（CN115925796A）
基于第一三共ADC平台技术优化改造而来的ADC技术不存在专利问题，ADC专利问题或将不再成为出海阻碍。
04
其他平台
相对于基于第一三共优化的技术平台。国内也有其他企业建立或引入ADC平台。包括：
荣昌生物-全面集成ADC平台
ADC连接子及载荷优化的筛选平台；
专有桥接(Thiel-bridge)偶联技术；
连接子、载荷及偶联工艺开发；
连接子、载荷及连接载荷的GMP合成；
ADC的DS和DP的GMP生产。
科伦博泰-全集成ADC平台OptiDC
已开发生物信息学辅助的抗体发现工作流程；
已建立广泛的细胞毒性小分子库；
能够创建合理稳定的亲水性连接子，在肿瘤中进行选择性切割；
能够定制ADC的DAR；
采用碳酸酯结构，在酸性肿瘤微环境中释放有效载荷。
迈威生物-新一代ADC定点偶联技术平台IDDCTM
新一代定点偶联工艺DARfinityTM；
定点偶联接头IDconnectTM；
新型拓扑异构酶载荷MtoxinTM；
新型释放结构--LysOnlyTM。
乐普生物-引进GlycoConnect™及HydraSpace™自研新型连接子-有效载荷平台
先进的偶联技术；
实现对DAR进行精确控制的优化技术；
新型连接子-有效载荷平台。
信达生物-与Synaffix合作搭建集成式ADC平台
世界领先的ADC技术；
自研αTAA平台；
差异化Linker-Payload技术、独特药物设计。
复宏汉霖-Hanjugator汉联™
新型毒素-连接子以及稳定的偶联方法；
研发肿瘤微环境激活/释放的毒素-连接子；
探索多弹头ADC；
研发条件激活性抗体；
推出新型的毒素类或者非毒素payload。
宜联生物-TMALIN技术
独特的酶消化特性及肿瘤富集特性，具有在肿瘤微环境中细胞外溶解的能力，具有极高的全身循环稳定性。
礼新医药-LX-ADC™ （下一代ADC技术平台）
采用ADC针对肿瘤及微环境释放细胞毒性，新颖的靶点选择策略，高度差异化的抗体，以及精确设计的连接子+毒素载荷组合。
东曜药业-定点偶联技术平台DisacLinkTM
ADC糖定点偶联技术平台，打造全球最具应用价值定点偶联技术，赋能ADC创新药加速发展。
内容源于网络，如有侵权，请联系删除。