编者按： 乳腺癌是女性发病首位的恶性肿瘤，其中约有四分之一的患者为HER2阳性乳腺癌。随着抗HER2治疗药物的不断发展，HER2阳性乳腺癌的预后迎来极大改善，晚期HER2阳性乳腺癌患者实现慢病管理已照进现实。然而即便强如“曲帕双靶”方案，患者也可能会在一年半后面临乳腺癌的进展，二线治疗方案的选择将是不得不面对的问题。在我国，此类患者目前常见二线治疗选择主要包括针对酪氨酸激酶*制剂抑**（TKI）、HER2靶点的大分子单抗类以及抗体偶联药物（ADC）三类。在乳腺癌领域ADC强势崛起的时代背景下，研究者踏上寻梦之旅，撑一支长篙，向HER2阳性乳腺癌二线治疗更深处漫溯。
大分子单抗的尝试与改进
2020年流行病学数据显示，中国乳腺癌年新发41.6万例，死亡约11.7万例，俨然已成为威胁女性生命健康的首位恶性肿瘤[1]。作为一种高异质性的疾病，HER2阳性乳腺约占15%-20%[2]。1998年曲妥珠单抗的问世改写了HER2阳性乳腺癌患者的命运，此后抗HER2治疗得到了极大的发展，患者生存也得到了极大改善。如今，在CLEOPATRA研究[3]、PUFFIN研究[4]的基础上，HER2阳性乳腺癌患者一线治疗的中位无进展生存期（PFS）可达16.5个月~18.5个月，中位总生存期（OS）可达57.1个月，从而使大分子单抗曲妥珠单抗、帕妥珠单抗为基础的双靶方案成为一线治疗的主流优选方案。即使如此，大部分患者仍会面临疾病的进展。
在HER2阳性乳腺癌的二线治疗中，继续抗HER2靶向治疗仍然是后续治疗的关键。
曲妥珠单抗从未放弃过跨线的尝试。2009年的一项研究显示，对于既往接受曲妥珠单抗治疗至少12周，且治疗结束至少6周进展的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合卡培他滨较卡培他滨可改善患者mPFS（8.2个月 vs 5.6个月， P =0.0338），但未能改善mOS（25.5个月 vs 20.4个月 P =0.2570）[5]。虽然OS未能获益，但在早年治疗手段欠缺时，PFS的获益仍给患者带来了一线希望，因此至今《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南2023》[6]仍保留含曲妥珠单抗方案为二线可考虑的方案，予以Ⅲ级推荐，2B类证据。除此之外，其他一些大分子单抗类也展现出了一定的治疗效果。
含曲妥珠单抗方案跨线治疗：曲妥珠单抗+卡培他滨 vs 卡培他滨 mPFS 8.2个月 vs 5.6个月， P =0.0338；mOS 25.5个月 vs 20.4个月 P =0.2570
TKI的奋起与更迭
TKI是抗HER2治疗的主力军之一。在HER2阳性乳腺癌治疗舞台上，拉帕替尼抢滩登陆了二线治疗领域。2006年的III期研究结果显示，拉帕替尼联合卡培他滨较卡培他滨单药在既往曲妥珠单抗经治患者中可取得更优的中位到疾病进展时间（TTP）（8.4个月 vs 4.4个月， P <0.001）[7]。基于此，拉帕替尼获得了既往曲妥珠单抗等治疗后进展的适应症。然而在后续的研究中，拉帕替尼联合卡培他滨往往被新药作为标准二线治疗手段反复挑战，伴随着其反复被挑战落马，致使其在如今的国内外指南里难觅踪迹，目前仅在《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南2023》予以Ⅲ级推荐，2B类证据。
拉帕替尼Ⅲ期研究：拉帕替尼+卡培他滨 vs 卡培他滨mTTP 8.4个月 vs 4.4个月， P <0.001
我国自主研发的TKI吡咯替尼通过PHENIX研究[8]和PHOEBE研究[9]确立了HER2阳性乳腺癌二线及其后治疗的地位。在PHENIX研究中，吡咯替尼联合卡培他较卡培他滨单药治疗紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者可改善患者mPFS（11.1个月 vs 4.1个月， P ＜0.001）。
PHENIX研究：吡咯替尼+卡培他 vs 卡培他滨mPFS 11.1个月 vs 4.1个月， P ＜0.001
PHOEBE研究显示，在既往含曲妥珠单抗≤2线治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，吡咯替尼联合卡培他滨较拉帕替尼联合卡培他滨可提升mPFS (12.5个月 vs 6.8个月， P ＜0.0001)。加之吡咯替尼在我国可及性较好，且已进入医保，故而吡咯替尼联合卡培他滨成为《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南2023》曲妥珠单抗治疗失败的Ⅰ級推荐方案；同时也是《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》[10]所推荐的二线优选方案；但因在海外可及性的原因，该方案暂未获得国外指南推荐。
PHOEBE研究：吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨mPFS 12.5个月 vs 6.8个月， P ＜0.0001
ADC的开拓和格局改写
以“魔法*弹子**”著称的ADC药物为HER2阳性乳腺癌带来了更多可能。乳腺癌领域首个上市的ADC药物T-DM1一度在二线治疗中大放异彩。EMILIA研究[11,12]显示，对于既往曲妥珠单抗联合紫杉治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者，二线治疗使用T-DM1较卡培他滨联合拉帕替尼可以显著改善患者mPFS(9.6个月 vs 6.4个月, P ＜0.0001），并相对提升mOS(29.9个月 vs 25.9个月）。基于此，T-DM1很长一段时间获得了国内外指南二线应用的推荐，然而伴随着德曲妥珠单抗（T-DXd）等新药的不断发展，T-DM1的疗效优势不再。《美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南 2023v4》[13]已将其作为三线治疗推荐用药；在我国，由于T-DM1可及性相对较好、且也在医保范围，因此仍是《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南2023》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》等指南推荐的二线推荐方案之一。
EMILIA研究：T-DM1 vs卡培他滨+拉帕替尼 mPFS 9.6个月 vs 6.4个月, P ＜0.0001
EMILIA研究：T-DM1 vs卡培他滨+拉帕替尼 mOS 29.9个月 vs 25.9个月
T-DM1的推荐线序的后移与T-DXd直接相关。Ⅲ期国际、多中心、开放标签、随机对照的DESTINY-Breast03研究[14]显示，对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌，T-DXd较T-DM1在BICR评估的mPFS获得显著延长（28.8个月 vs 6.8个月 P ＜0.0001），12个月OS率为 94.1% vs 86.0% （HR=0.55, 95% CI 0.36-0.86; P =0.007），mOS尚不成熟，但总体死亡风险降低了36% (HR 0.64; 95% CI 0.47-0.87]; P =0.0037)，在激素受体状态、既往治疗线序、基线是否有脑转移等不同的亚组均显示了T-DXd的疗效优势。在缓解率方面，T-DXd组确认的ORR为79%，21%的患者取得了完全缓解；而TPC组确认的ORR仅为35%，且完全缓解比例仅占10%。该研究的卓越疗效引起了巨大轰动，使T-DXd迅速取代T-DM1成为二线治疗的新标准。
DESTINY-Breast03研究：T-DXd vs T-DM1 mPFS 28.8个月 vs 6.8个月 P ＜0.0001；mOS未成熟
2023年ESMO大会中，T-DXd进一步揭示了其在伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌二线及其后治疗的效果[15]。该研究将DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02、DESTINY-Breast03研究予以汇总分析，以描述基线脑转移（BM）患者人群使用T-DXd的疗效与安全性。经筛选后，T-DXd组纳入148例BM患者，对照组（T-DM1或TPC治疗）83例，均接受2线及以上治疗。结果显示，T-DXd较对照组的颅内缓解率有较好的提升，稳定性脑转移人群颅内ORR为45.2% vs 27.6%、CR为16.3% vs 3.4%，活动性脑转移人群颅内ORR为45.5% vs 12.0%、CR为15.9% vs 0%。
T-DXd vs T-DM1：颅内ORR 稳定性脑转移45.2% vs 27.6%，活动性脑转移 45.5% vs 12% ；颅内mDoR 稳定性脑转移12.3个月 vs 11.0个月，活动性脑转移 17.5个月 vs NA
同时T-DXd较对照组延长了患者中枢神经系统PFS（CNS-PFS），稳定性转移患者人群的CNS-mPFS为12.3个月 vs 8.7个月，进展风险降低了41%；活动性脑转移患者人群的CNS-mPFS为18.5个月 vs 4.0个月，进展风险降低了81%。从而提示了T-DXd二线及其后应用改善伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌的潜力与优势。
T-DXd vs T-DM1 CNS-mPFS：稳定性脑转移12.3个月 vs 8.7个月；活动性脑转移18.5个月 vs 4.0个月
目前，《美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南 2023v4》、《ESMO转移性乳腺癌在线指南（2023）》[16]、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南2023》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》等国内外指南均将T-DXd作为HER2阳性的标准治疗方案，甚至是《美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南 2023v4》唯一推荐的二线治疗方案。
HER2阳性乳腺癌二线治疗的格局与展望
HER2阳性乳腺癌患者的生命在不断延长，患者二线治疗的故事仍在继续：抗HER2大分子单抗在一线冲锋陷阵后，曾在化疗的一片草莽中取得微弱优势。TKI异军突起，曾经辉煌的拉帕替尼在长江后浪的推动下已拍在沙滩，但在指南的角落里，我们仍能看到老骥伏枥的身影；吡咯替尼如日中天，1年左右的mPFS加之医保与可及性的光环，使之在我国成为患者相对理想的选择，而在未来走出国门，冲向世界的大道上，临床对它赋予了更多的期望。一片星辉中，璀璨的ADC照亮了患者的前途，T-DM1可能还在喟叹“既生瑜，何生亮”，T-DXd却早已一众二线治疗选择中，以超过2年的PFS一骑绝尘，摘得了当前最长PFS的桂冠，可是在目前的临床实践中药物的可及性仍有欠缺。虽然不同研究之间无法直接对比，但如此悬殊的疗效差异仍能为临床治疗带来参考。不断延长患者的生存，是每一位临床医生的愿望。当不得不面对HER2阳性乳腺癌的进展时，我们悄然寻梦，撑一支长篙，向HER2阳性乳腺癌二线治疗处漫溯，满载一船星辉，在星辉斑斓里放歌。
参考文献
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瞿晴 教授
上海交通大学医学院属瑞金医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院 肿瘤科 副主任医师
中国女医师协会乳腺疾病研究中心青年委员
中国抗癌协会科普专业委员会青年委员
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员
上海抗癌协会疑难肿瘤专业委员会委员
上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
长期致力于晚期乳腺肿瘤的综合治疗