国际顶级期刊《JCO》发表广州医生吴一龙/钟文昭团队的8年研究成果
图片说明：参加研究的多达国内医院17个中心。
图片说明：广东省人民医院通报会现场。
记者 郭静 通讯员 靳婷 张蓝溪
EGFR突变的局部晚期肺癌患者有了更好的治疗方案。北京时间6月15日，国际顶级医学期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO, 影响因子26.303）发表了广东省人民医院吴一龙、钟文昭团队牵头的一项历时八年的研究成果。这项原创研究证实了，对于伴有EGFR基因突变、发生了纵隔淋巴结转移的IIIA-N2期肺癌患者，在术前采用靶向药进行新辅助治疗，相比经典含铂双药化疗方案，能获得更好的疗效。新方案将肿瘤无进展生存期从原来的11个月延长至21个月，还将肿瘤复发风险降低了61%，并改善患者预后。这一成果将有望改变这类肺癌治疗的临床实践。
图片说明：成稿上线发表。
聚焦：针对晚期患者的靶向药，能否用于局部晚期患者？
广东省肺癌研究所荣誉所长、广东省人民医院终身主任吴一龙教授介绍，肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%。非小细胞肺癌中，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率较低。EGFR是上皮生长因子(EGF)的细胞增殖和信号传导的受体。在非小细胞肺癌中，有30%-40%的患者会发生EGFR突变。在不吸烟的肺腺癌女性患者中，这一突变的几率高达50%-60%。
近些年来，针对EGFR突变，已经有了不少靶向药物，可以极大改善晚期肺癌患者的愈后。比如厄洛替尼就是用于EGFR突变的晚期肺癌患者的经典靶向基因药物，能大幅提高晚期患者的生存期。但在更早期的EGFR突变患者中，能否使用这类靶向药物，仍是全球医学界争论的重大科学问题。吴一龙钟文昭团队把目光聚焦到了伴EGFR突变的IIIA-N2期肺癌患者群体。
挑战：III-N2在临床诊断和治疗上最具异质性和挑战性的群体
“肺癌分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，一般I和Ⅱ期可以手术治疗，Ⅲ和Ⅳ则失去了手术机会或者手术难度很大，治疗以化疗为主。而N2是指纵膈淋巴结转移，预示着血液中高概率存在癌细胞的微转移”。省医肺研所副所长、科研处副处长钟文昭说，III-N2在临床诊断和治疗上是最具异质性和挑战性的群体，它就像是一个分水岭，如果没有控制好，患者体内的癌细胞容易出现远处转移。
图片说明：省医肺研所副所长、科研处副处长钟文昭在新闻发布会现场通报情况。
目前，针对IIIA-N2期患者，在手术前开展被称为新辅助治疗的放化疗，可以将肿瘤缩小、清除血液中的微转移，从而让患者获得手术机会，并最大限度切除肿瘤。与单纯手术相比，传统含铂双药的新辅助化疗方案，可将这类型肺癌患者的5年总生存率提高5%。但这一成果远远达不到医生和患者的期待，化疗所带来的副反应也让不少患者难以忍受。
选择：针对局部晚期突变型，做精准的头对头比对试验
吴一龙教授坦言，事实上，局部肺癌患者，一般只是近端转移，比如纵隔、淋巴结等处，如果直接做手术，临床数据表明，患者术后平均8-11个月就会出现复发。因此，很多医生会帮患者进行化疗，以期缩小肺癌病灶，甚至杀死血液中的癌细胞。但通过严密的临床监测发现，这一术前化疗的有效率只有5%左右，也就是说，95%化疗无法达到理想的缩小癌变病灶的目的。
这样的困境，从2010年起就引起了吴一龙教授的关注，虽然精准医疗诞生之日起，适应症就是晚期癌症，但早期、中期、局部晚期患者就没办法受益了吗？几乎全病程的靶向治疗新模式研究陆续开展，而靶向-手术-靶向模式的研究，就在吴一龙带领下，直接剑指最麻烦最难搞的局部晚期突变型，探索在病人手术前以靶向治疗替代化疗，而且从2011年一开始就做的是最精准的头对头比对试验。
困难：术前化疗改靶向研究难度大到每月寻得1名病人入组
吴一龙/钟文昭团队想探明的是，针对伴有EGFR突变的IIIA-N2期肺癌患者，使用EGFR基因靶向药物来替代传统含铂双药，能否安全地取得更好疗效。2011年12月，由吴一龙牵头成立的中国胸部肿瘤研究协作组启动了这一项多中心、随机对照研究，联合国内17个单位共同参与。
由于该项研究的筛选条件严格，入组非常困难。经过长达8年的研究历程，研究者对来自17个中心共计386名患者进行了筛选，最终入组人数72人，相当于每月平均只寻得1名病例。“实验组的治疗方案是在手术前42天用厄洛替尼替代传统含铂双药治疗，术后一年用厄洛替尼进行巩固治疗。对照组则使用传统的含铂双药化疗方案”。吴一龙说，研究是从一开始就奔着“最具有异质性、最具有挑战性”而去，因为 IIIA-N2最临界，有着将癌转移逆的可能。N2纵隔淋巴结转移，预示着血液中高概率存在微转移。
“新治疗模式就是希望尽早清除血中微转移，最大限度切除肿瘤，提高肿瘤完全切除和治愈率。靶向-手术-靶向，就是为了攻克传统含铂双药术前化疗的高副反应、低有效率问题，并且查证EGFR-TKI能否有效、安全的应用于伴EGFR敏感突变IIIA-N2期非小细胞肺癌患者治疗这一全球医学界争论的重大科学问题”。 吴一龙说。
成果：有望写入指南改变该亚型肺癌临床治疗策略
钟文昭介绍，该成果发表后，获评价：“该项前瞻性临床研究在国际上首次提供了靶向治疗在伴EGFR敏感突变的IIIA-N2期非小细胞肺癌新辅助治疗的高级别循证医学证据。”
研究结果令人振奋。经过术前的用药治疗，实验组最终有83.3%的患者接受了手术，而采用传统方案的对照组，接受手术的比率为68.6%。这也意味着，厄洛替尼方案提升了患者的手术机会。进一步的观察显示，接受了新治疗方案的肺癌患者的中位无进展生存期由原来的11个月延长至21个月，肿瘤复发风险下降了61%。此外，患者的副反应也较以往化疗治疗减少。
事实上，在文章发表前，该成果已经引起了国际肺癌领域专家高度关注。2018年钟文昭教授在欧洲肿瘤内科学会上（ESMO），该研究就作为重磅口头报告，首次公布了成果。随后《临床肿瘤学杂志》主动约稿，在历经半年左右非常严格的全球医学科研同行“挑刺”，修改、通关，最终发表震动世界。这是全球首个突变型肺癌术前靶向治疗的成果，国际肺癌专家们甚至认为，类似的研究太难做了，“可能不会有下一个”。
其实，在2018年欧洲肿瘤内科学会上（ESMO），钟文昭就作了重磅口头报告，首次公布了这项研究结果，引起了国际肺癌领域专家高度关注。6月15日，这项成果正式在国际顶级期刊《JCO》发表。吴一龙教授介绍，该成果的影响是全球性的，相关更多国家与地区考虑尽快应用于临床，预计这一成果明年将列入中国的肺癌治疗指南，“我们相信，这一成果也将很快改变国际指南。”
展望：三五年内有望使得IIIA-N2期肺癌患者都能获得手术机会
据了解，目前一代靶向药顾洛替尼已经降价到约5800元／月，医保能报80%左右，患者报销医保后只需每个月1000多元。这一新的治疗方案进入临床实践后，这类高效低毒的靶向药物将能惠及更多的中国患者。
对于没有发现基因突变的IIIA-N2期肺癌患者，吴一龙也透露，这一成果已经打通了EGFR突变型肺癌的早、中、晚期病人的治疗策略研究最后一环，而EGFR本身就是突变型肺癌的最大人群，不会再做其他突变型的研究。目前，团队正在开展术前新辅助免疫治疗与术后的免疫治疗相关研究，该研究项目已经通过了伦理审批。“预计3-5年时间，有望使得IIIA-N2期肺癌患者都能获得手术机会。”