▌ 曹文彬 冯四洲 中国医学科学院血液病医院

编者按： 由于疾病本身以及接受放化疗、干细胞移植过程中免疫抑制等治疗，血液病患者发生侵袭性真菌病（IFD）的风险较高，并增加患者死亡率。目前，血液病患者IFD的预防和治疗仍存在未被满足的临床需求，迫切需要更完善、规范的监测和诊断方法，以及更安全、高效的抗真菌药物。本文中， 中国医学科学院血液病医院冯四洲教授团队 将与我们分享血液病患者IFD的诊治现状，尤其是IFD治疗药物的新选择。

一、侵袭性霉菌的流行病学

1、血液病IFD的发生率

血液病患者侵袭性真菌病的发生率较高，尤其是高危患者。一篇来自北大人民黄晓军教授团队发表的文献提到半相合移植、无关供者移植患者确诊和临床诊断IFD的发生率约为13%，拟诊为19%，未确定的IFD发生率更高。因此，针对异基因造血干细胞移植高危患者应进行抗真菌预防。

2、血液病IFD流行病学特点

急性白血病、异基因造血干细胞移植、淋巴瘤患者IFD的病原菌略有区别，白血病、移植等患者主要的病原菌为曲霉菌为主，其次为念珠菌病；而淋巴瘤、多发性骨髓瘤等患者曲霉菌和念珠菌发生率相当；毛霉菌是第三大病原菌，近年发病率有增加的趋势。

3、异基因HSCT患者IFD死亡率

异基因造血干细胞移植患者发生IFD死亡率较高，国内两个大系列的研究显示IFD相关死亡率为13%左右，而国外的研究显示其死亡率高达30%。其中侵袭性肺曲霉菌病的死亡率为35%左右；而非曲霉的霉菌病患者的死亡率远高于曲霉菌病，总体死亡率接近50%，尤其是血液肿瘤，累及中枢和肺部的毛霉菌病患者死亡率更高。一项研究统计了血液病患者IFD的6周生存率，曲霉菌病、念珠菌病的生存率略高一些，其他一些丝状真菌病的6周生存率最差，仅40%；恶性血液病及HSCT患者突破性毛霉菌病若不进行有效的抗真菌治疗，死亡率非常高，生存率仅有20%左右。此外，国外一项研究显示，侵袭性曲霉菌病的12周生存率为81%，而毛霉菌12周生存率仅有49%，若毛霉菌病延误治疗，其死亡率增加两倍，达到83%。

二、侵袭性霉菌病的诊断

1、现状

侵袭性霉菌病的诊断困难有文献报道，尸检IFD患者生前诊断IFD的患者只占到一半，有一半被漏诊。

2、诊断方法应该综合应用

（1）镜检：简便易行，针对隐球菌脑膜炎（脑脊液墨汁染色）、耶氏肺孢子菌（痰液、肺泡灌洗液、肺组织六胺银染色）可以确诊，对于曲霉菌和毛霉菌可通过镜检进行快速鉴别，有利于及时开展有针对性治疗。但是真菌镜检也有其局限性，阳性率比较低，通过多次送检及荧光镜检可以提高敏感性。

（2）培养：血培养、脑脊液培养很有意义，但是其阳性率仍然较低，非无菌部分培养不易区分定植与感染。送检真菌培养的同时，建议同时镜检。

（3）CT检查：特异性较低，结合血清及肺泡灌洗液GM试验或痰培养或肺泡灌洗液培养曲霉菌生长对诊断侵袭性曲霉菌病有一定价值。

（4）抗原、抗体检测：GM实验，因血液病患者抗真菌预防的广泛应用导致其阳性率大大降低，动态监测有一定的临床价值。

（5）DNA：对于念珠菌血症、曲霉菌等比较有意义，但是目前国内尚无商业推广应用的试剂。

三、常用的抗真菌药物

1、伏立康唑

（1）指南推荐：多项著名国际抗真菌指南推荐伏立康唑为成人血液病患者侵袭性曲霉菌病的一线药物选择；主要是因为伏立康唑相对于其他的抗真菌药物，其药物疗效更优；

（2）TDM监测：伏立康唑需要进行治疗药物监测（TDM），可提高治疗的成功率。

（3）不良反应：肝功能异常等人群使用需谨慎，需要进行TDM监测。眼毒性及皮肤毒性较常见。

（4）无法覆盖毛霉目：伏立康唑对毛霉目真菌无覆盖，广泛预防应用和长期暴露可能发生突破。

（5）与有些免疫*制剂抑**无法联用，例如与西罗莫司禁用。

2、两性霉素B

易出现不良反应：肾毒性及低钾血症，因为耐受性无法达到指南推荐的剂量。

3、泊沙康唑

泊沙康唑抗菌谱广，是急性白血病联合化疗后严重粒细胞缺乏期及异基因造血干细胞移植后发生严重GVHD患者首选预防用药。预防浓度需要⼤于500-700 ng/ml才能发挥有效的预防作用，混悬液吸收受到多⽅⾯的影响，胃肠道功能紊乱及严重粘膜炎患者，异基因造血干细胞移植早阶段患者易发胃肠道功能紊乱及严重粘膜炎，不易达到有效血药浓度而出现突破性感染，例如⽑霉菌感染。新剂型针剂与片剂较口服悬液有明显改进，片剂口服生物利用度提高且不受消化道用药及进食的影响。新剂型已成为侵袭性曲霉菌病的一线治疗用药。大系列、 多中心前瞻性随机对照研究证实泊沙康唑新剂型针剂与片剂与伏立康唑对比治疗确诊及临床诊断侵袭性曲霉菌病疗效无明显差异，不良反应无明显差异 。与有些免疫*制剂抑**无法联用，例如与西罗莫司禁用。

由于目前这些抗真菌药物存在一些临床未被满足需求，因此临床急切需要一个新的抗真菌药物来解决需求。

四、新的抗真菌药物——艾沙康唑

1、用法用量

目前唯一同时获批的用于治疗成人侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病的*唑三**类抗真菌药物；

负荷剂量前48⼩时 200mg Q8h，维持剂量 200mg QD。

2、艾沙康唑的产品优势

（1）广谱：艾沙康唑在体外和临床感染中对下列的微生物的大多数菌株具有活性：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉和毛霉目（如米根霉和毛霉属）。

（2）强效：艾沙康唑口服生物利用度达98%，起效快速，组织穿透力强，可透过血脑屏障，是我国唯一一个同时获批成人患者侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病治疗适应症的唑类抗真菌药物。

（3）安全性：艾沙康唑耐受性良好，药物相关的总不良反应发生率较其他*唑三**类抗真菌药物显著降低（ P ＜0.001），肝脏（ P =0.016）、皮肤及皮下组织（ P =0.037）及视觉损害不良反应率（ P =0.002）显著降低，因AE导致停药的相关发生率更低；老年、肾损害（包括终末期肾病患者）及轻中度肝损伤患者均无需调整剂量。

（4）兼顾本病：艾沙康唑可与多种化疗药物、靶向药物和免疫*制剂抑**等联用，药物相互作用更少，与雷帕霉素联合应用仅需减少雷帕霉素用量即可。维持剂量，一天一次，患者依从性好。

3、临床研究

◆ 研究1：SECURE研究

对比了艾沙康唑和伏立康唑用于治疗临床诊断与确诊侵袭性曲霉菌病的疗效和安全性，研究显示治疗曲霉菌病二者疗效⽆差异，但艾沙康唑的安全性更好，肾毒性低，不良反应低于伏⽴康唑。

◆ 研究2：VITAL 研究

艾莎康唑（n=21）和脂质体两性霉素B（n=33）接受初始治疗的确诊/临床诊断的毛霉菌病患，艾沙康唑第84天的生存率为57%，两性霉素B第84天生存率为50%，生存率没有明显的差异；同时艾沙康唑不良反应明显低于两性霉素B，尤其是总结了几例混合性感染，显示艾沙康唑对毛霉菌与曲霉菌混合感染引起的IFD也有效。

◆ 真实世界研究

（1）一项针对36例接受艾沙康唑治疗的中枢神经系统侵袭性霉菌等感染患者的回顾性研究显示：艾沙康唑治疗多种侵袭性霉菌所致中枢神经系统病灶具有良好临床疗效，患者42天生存率达80.6%。

（2）50例长期应用艾沙康唑患者肝功能无显著改变，表现出良好的耐受性。

（3）一篇评估艾沙康唑在实体器官移植患者中应用的队列研究，接受艾沙康唑治疗的霉菌感染的SOTR患者53例，其中曲霉菌感染43例，艾沙康唑治疗实体器官移植患者霉菌感染的临床治愈率达50.9%。

（4）一项单中心、回顾性匹配队列研究，旨在比较真实世界中艾沙康唑、伏立康唑或泊沙康唑的临床相关安全性和疗效，研究显示艾沙康唑的安全性显著优于伏立康唑及泊沙康唑。

五、指南推荐

众多权威指南一致推荐泊沙康唑是急性白血病联合化疗后严重粒细胞缺乏期及异基因造血干细胞移植后发生严重GVHD患者首选预防用药；伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑新剂型是用于侵袭性曲霉病（IA）治疗一线用药；脂质体二性霉素B、艾沙康唑是侵袭性毛霉病（IM）的一线治疗用药。

冯四洲

北京协和医学院医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师

1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究

中国医学科学院血液病医院造血干细胞移植中心副主任

中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员

中华医学会血液学分会抗感染学组副组长

中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员

中国老年医学学会血液病学分会常委

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常委

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会常委

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会常委

天津市中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员

天津市中西医结合学会重症医学专业委员会副主任委员

担任《中华器官移植杂志》编委、《临床血液学杂志》编委、《生物医学工程与临床杂志》编委、《内科急危重症杂志》编委、《淋巴瘤&白血病杂志》编委，发表核心期刊论文及SCI论文150余篇，获省部级科技进步奖5项

（来源：《感染医线》）