撰文：nagashi
二甲双胍是治疗Ⅱ型糖尿病最常用的处方药，因为它可以它通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖的作用。二甲双胍最早于1957年在英国被正式应用于临床。在我国也已经有20多年的临床应用经验，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。
但值得注意的是，并非所有Ⅱ型糖尿病患者都能获益于二甲双胍，个体间对这种药物疗法的反应存在很大差异。
近日，韩国三星生物医学研究所、瑞典哥德堡大学瓦伦堡实验室等研究机构的联合研究团队在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表题为：Microbial Imidazole Propionate Affects Responses to Metformin through p38γ-Dependent Inhibitory AMPK Phosphorylation 的研究论文[1]。
这项研究发现肠道微生物代谢物——丙酸咪唑，其浓度较高的Ⅱ型糖尿病患者服用二甲双胍的疗效更差，进一步研究表明丙酸咪唑通过p38γ和Akt通路抑制二甲双胍诱导的AMPK活化，从而使得二甲双胍的治疗无效。
二甲双胍已经临床应用超过60年，但其作用机制仍未完全为人类所认知。目前，科学界提出了多种机制，在这当中，AMP活化蛋白激酶（AMPK）依赖通路被认为发挥了关键性作用。
近年来，肠道微生物群落和药物之间的相互作用被认为是个体间药物反应性差异的重要原因，肠道菌群可以直接代谢药物，从而影响药物的利用度和疗效。与此同时，药物也可以显著改变肠道菌群的组成和代谢状况，从而影响药物的安全性。
2019年9月，发表在 Cell 杂志的一项研究表明，在动物模型中，二甲双胍可以直接作用于肠道细菌，促进胍基丁胺的产生，从而提高脂质代谢和寿命[2]。值得注意的是，此文章的研究团队在之前曾报道了微生物代谢物丙酸咪唑在Ⅱ型糖尿病患者中含量升高，并可损害葡萄糖的耐受量。
二甲双胍促进胍基丁胺的产生，提高脂质代谢和寿命
因此，在此项研究中，研究团队希望能确定丙酸咪唑的浓度差异与二甲双胍的不同个体间反应的联系，并找出丙酸咪唑与已知的二甲双胍信号通路之间的潜在相互作用。
首先，研究人员发现丙酸咪唑作为一种组氨酸衍生的微生物代谢物，在那些经过二甲双胍治疗但仍为高血糖的患者体内的浓度更高。
丙酸咪唑(ImP)水平更高的Ⅱ型糖尿病患者血糖浓度更高
紧接着，研究团队在小鼠模型中进一步验证了这一效应，他们发现，在注射了丙酸咪唑的小鼠中，小鼠的血糖水平升高了但葡萄糖耐量却下降了。更重要的是，二甲双胍诱导的降血糖作用并没有被观察到。
与此同时，研究小组还测量了这些丙酸咪唑处理小鼠的胰岛素水平，结果表明丙酸咪唑并不影响二甲双胍的促胰岛素分泌作用。对此，研究人员推测丙酸咪唑可能与二甲双胍诱导的信号通路相互作用，从而降低了二甲双胍的降糖效应。
丙酸咪唑处理小鼠的葡萄糖耐量试验
实际上，二甲双胍可以促进AMPK的T172位点磷酸化，进而激活其活性。然而，丙酸咪唑却可以通过p38γ-Ark通路促进AMPK的S485/491位点磷酸化。正所谓“此消彼长”，这一过程与二甲双胍产生竞争效应，使得AMPK的T172位点磷酸化减少，AMPK的活性也自然降低，二甲双胍的降血糖作用也因此受到削弱。
丙酸咪唑抑制二甲双胍的信号通路原理图
与此同时，研究人员还发现了一种用来治疗肺纤维化的药物——吡非尼酮，它是一种p38γ竞争性*制剂抑**，能够与丙酸咪唑竞争性结合p38γ，逆转丙酸咪唑对二甲双胍降糖效应的抑制作用，这也进一步证实了作者的猜想。
吡非尼酮逆转丙酸咪唑对二甲双胍降糖效应的抑制作用
基于上述这些，研究团队得出结论：丙酸咪唑可以通过p38γ通路增强Akt磷酸化，Akt活化则可以增加AMPK的磷酸化，进而抑制了AMPK的活性，最终降低二甲双胍的降糖作用。
因此，这也解释了为什么有些Ⅱ型糖尿病患者对二甲双胍的药物反应性如此之差。
文章的第一作者 Ara Koh 表示：“众所周知，肠道微生物群和药物之间的相互作用会影响常用药物的疗效或副作用，可能导致个体对药物的反应，了解微生物代谢产物与二甲双胍的相互作用将有助于我们改善个体对二甲双胍的反应。”
参考文献：
1、https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.012
2、https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.003