科学家们报告说，一种有助于调节基因表达的小分子在保护我们免受癌症阴谋之害方面起着重要作用。图为乔治亚医学院的研究人员（左起）Amyn Rojiani博士，Mumtaz Rojiani博士，Mercer大学医学院学生和研究合着者Aliya Nurani和Sampa Ghoshal-Gupta博士学分：Phil Jones，奥古斯塔大学高级摄影师
科学家们报告说，一种有助于调节基因表达的小分子在保护我们免受癌症阴谋之害方面起着重要作用。
在人类肺癌细胞中，它们显示出低水平的microRNA，miR-125a-5p，这使得像癌细胞这样的异常细胞死亡，与高水平的蛋白质TIMP-1相关，后者已经与贫血有关。癌症患者的预后。
相反，当它们降低这些高度致命的癌细胞中的TIMP-1水平时，肿瘤扩散下降，而细胞死亡率随着miR-125a-5p的表达而增加，该部癌症生物学家Mumtaz V. Rojiani博士说。佐治亚医学院医学博士，奥古斯塔大学佐治亚癌症中心分子肿瘤学和生物标志物项目成员。
虽然增加microRNA水平在技术上很困难，但进一步描述癌症如何劫持这些正常的身体系统可能有助于确定新的治疗目标，研究对象Oncotarget的相应作者Rojiani说。
TIMP-1在健康的身体中起着积极的作用，有助于平衡身体所需的酶水平，从而缓解伤口愈合或繁殖等细胞的运动。健康的身体和癌症使这些酶，基质金属蛋白酶或MMPs分解周围的基质，有助于保持细胞稳定。虽然它对伤口愈合等积极因素至关重要，但当基质分解被癌症篡夺时，它也可以让癌细胞自由移动。
研究合着者Amyn M. Rojiani博士将癌细胞比作蓝莓，将基质比作煎饼。“为了使这些蓝莓移动或彼此更接近，它们分泌酶，基质金属蛋白酶，打破煎饼，基质，”MCG病理学系和乔治亚研究联盟杰出癌症科学家的主席说。
但是在癌症中，TIMP-1水平急剧上升，并且它具有独特的作用，能够促进新血管的生长和细胞凋亡的抑制，如果某些不可修复的细胞是错误的，细胞自然会死亡。
“在癌症中，肿瘤细胞所做的是开始分泌更多的这些酶，这样它们就可以分解基质并开始迁移和转移，”Mumtaz Rojiani说。
经典地，TIMP-1应该抑制MMPs，但多年来已经发现它具有实际上增加肿瘤侵袭性的其他功能。
在他们对人肺癌细胞中TIMP-1表达的研究中，他们看到了这种积极的反应。事实证明，TIMP-1就像一个双面的人，有时会对癌症微笑，有时会将其切断。
在MCG科学家研究的乳腺癌，胃癌和结肠直肠癌以及非小细胞肺癌中肿瘤扩散和预后不良的情况下，双面TIMP-1水平增加，占所有肺癌的85％。癌症，五年生存率低于20％。
TIMP-1过表达还与Bcl-2的上调增加有关，Bcl-2是一种可以阻止细胞凋亡或细胞死亡的蛋白质。更糟糕的是，化疗起作用的一个关键方法是诱导细胞凋亡，TIMP-1与潜在致命的耐药性有关。
然而，随着miR-125a-5p的高表达，TIMP-1成为靶标。研究的第一作者，MCG博士后研究员Sampa Ghoshal-Gupta博士说，其中一个结果就是基因p53的表达增加，这是一种已知的肿瘤抑制因子，可以使细胞死亡。事实上，敲低TIMP-1也会增加p53水平。
他们想要了解更多关于如何，并且Ghoshal-Gupta怀疑除了蛋白质 - 蛋白质相互作用之外还有更多参与。因此，他们开始研究microRNA，并发现在癌细胞中敲除TIMP-1会影响很多细胞。
“在那一刻，我们不确定这是好的还是坏的改变，只是改变，”Mumtaz Rojiani说。
当他们再次看到究竟是哪些microRNA正在发生变化时，他们发现miR-125a-5p（已知会促进细胞死亡）在面对较少的TIMP-1时上升。他们知道他们有所作为。
Mumtaz Rojiani说，他们还会在TIMP-1基因上发现miR-125a-5p结合的位点，并且结合导致产生更少的TIMP-1。
当他们敲低TIMP-1表达时，它显着增加miR-125a-5p的表达。相反，当他们恢复更高水平的TIMP-1时，miR-125a-5p表达下降。
癌细胞的外观甚至随着TIMP-1的水平而变化。在高水平，他们看起来更像是从他们当前位置解除束缚并且能够迁移和入侵的细胞。当它们降低TIMP-1水平时，细胞几乎保持不变。他们推测这种益处可能至少部分归因于miR-125a-5p。因此，他们向癌细胞添加了更多的合成miR-125a-5p，并且肺癌细胞更加向静止的正常外观移动，并且细胞死亡增加。当它们抑制miR-125a-5p时，细胞更容易漫游。
当他们观察奥古斯塔大学健康部肺癌患者的活检时，他们发现肺癌组织中TIMP-1的表达高于附近的健康组织。但他们也发现高水平的TIMP-1和miR-125a-5p水平之间存在反比关系。事实上，肿瘤细胞几乎没有miR-125a-5p。
之前的一些研究表明microRNA与TIMP-1功能之间存在关联。超过35项研究表明，如果TIMP-1水平较高，患者的癌症预后较差，Ghoshal-Gupta说，但MCG团队认为这是好的，因为他们正在击倒TIMP-1。他们是对的; 博士后说，他们看到了更多的细胞凋亡。当他们过度表达TIMP-1时恰好相反。
接下来的步骤包括确定是否存在导致细胞凋亡减少的其他微小RNA和TIMP-1相互作用。他们还希望更密切地研究抑制影响TIMP-1水平的miroRNA的机制。他们都同意，因为肿瘤准备远程传播 - 就肺癌而言就像大脑一样 - 包括能够产生更多TIMP-1的调整。
“必须有不同的癌症基因突变必须影响TIMP-1，”Mumtaz Rojiani说。Amyn Rojiani说，这种肿瘤进展的早期调整之一必须是miRNA水平调节。他们还想知道癌症是否也通过外泌体将一些额外的TIMP-1发送到那些远程站点，这些细胞通过细胞交换信息和内容。
科学家表示，尽管高TIMP-1水平与预后不良之间存在明显的关联，但血液中的TIMP-1水平尚未在临床上用作预后指标。
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