文章来自：《医学研究杂志》2023年第3期
作者：胡志玲 包明威
摘 要 肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)因其起病隐匿、病因众多、病理生理机制复杂、临床预后差，有“心血管疾病癌症”之称。PH以肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高、肺血管重构为特征，继而进展为呼吸衰竭、右心衰竭(right ventricular failure，RVF)甚至死亡 。目前PH主要采用针对内皮素、一氧化氮和环前列腺素途径的药物进行靶向治疗，即使采用双联药物治疗，PH患者5年生存率仍仅有61%，还存在药物治疗无效的PH。 因此，非药物治疗成为PH患者的新选择。本文结合PH的诊疗指南，对非药物治疗PH做一综述。
关键词 肺动脉高压 非药物治疗 右心衰竭
肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)发病机制复杂，是多因素、多环节共同作用并最终导致肺血管结构或功能改变、引起肺循环阻力增加和肺动脉压力升高的病理生理综合征 [1] 。2018年第6届世界PH大会根据PH的临床症状、血流动力学特征和治疗策略对其做出了新的解释和更新， 将PH分为5组：①动脉性PH；②左心疾病所致PH；③肺部疾病和(或)缺氧所致PH；④慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)和(或)其他肺动脉阻塞性病变所致PH；⑤原因不明PH [2] 。PH的临床症状缺乏特异性，主要表现为乏力、胸闷、呼吸困难，部分患者还因右心功能严重受累出现体循环淤血表现 [ 1] 。平均肺动脉压≥ 25mmHg即可诊断PH，平均肺动脉压升高是右心衰竭(right ventricular failure，RVF)和不良预后的危险因素。专家建议PH患者应根据危险分层制定个性化治疗方案，其中高危患者1年预期病死率高达21.2% [3] 。 美国食品药品监督管理局批准的14种PH药物主要作用于血管舒张途径的3种分子途径，旨在改善临床症状、生活质量、延缓疾病进展。 美国REVEAL注册研究显示，药物靶向治疗广泛应用于临床后，PH患者1、3、5年的生存率仍仅有85%、68%、57% [1] 。而且长期PH药物靶向治疗费用昂贵，患者负担沉重。 现阶段，非药物治疗为PH提供了新的选择，包括肺动脉去神经术(pulmonary artery denervation， PADN)、肺动脉血栓内膜剥脱术(pulmonary thromboendarterectomy, PEA)、球囊肺动脉成形术(balloon pulmonary angioplasty，BPA)、球囊房间隔造口术(balloon atrial septostomy, BAS)、Potts分流术、肺移植、氧疗及运动。
一、手术治疗
1. 肺动脉去神经术 ：交感神经(sympathetic nervous，SN)在PH的发生、发展中起重要作用，SN激活是PH患者疾病恶化的独立危险因子，SN激活的程度与其运动耐量降低的幅度呈正相关 [4] 。肺血管系统由迷走神经分支、星状神经节分支和颈胸交感神经纤维支配，包括肾上腺素能、胆碱能和感觉纤维，而71%的肺动脉(pulmonary artery，PA)神经支配是SN，主要分布在PA主干及分叉后部 [5] 。这是PADN的解剖学基础。PADN主要针对PA主干及其分叉处压力感受器的SN传入和传出纤维，通过导管射频消融或血管内超声来消除PA压力感受器对压力的反应，导致术后SN脱髓鞘、轴突损失，使神经转导时间延长、神经电位幅度减小，从而达到去神经目的。Goncharova等 [6] 提出对PA主干及PA分叉进行三维重建，根据心率变化、咳嗽进行定位，精确标记消融部位，同时避免损伤邻近的膈神经或喉返神经，为选择性PADN治疗提供了新的方向。此外，核医学心脏成像技术可用于精确定位肺交感神经以指导选择性PADN。Chen等 [7] 致力于PADN治疗PH的研究，Ⅰ期临床试验共纳入21例特发性PH患者，13例患者接受PADN，8例患者拒绝手术进入对照组，术后3个月随访数据显示，患者的平均肺动脉压降低了34.5%，肺血管阻力减少了59.5%，三尖瓣偏移指数下降了28.6%，NT-proBNP下降了59.0%，再入院率下降了100%，6min步行距离提高了51.5%，心排出量增加了40.0%。PADN是一种新型的PH治疗方案，在局部麻醉下进行，患者耐受性相对较好。现有临床试验均显示PADN治疗PH是行之有效的，包括抑制PA重塑、改善血流动力学参数、提高心功能及运动能力，并可降低再住院率、PH相关并发症发生率和病死率，因此是一种整体安全的手术 [8～10] 。另外，PADN对于PEA术后持续CTEPH患者也有确定疗效，可降低再住院率 [11] 。然而，目前对PH患者PADN术后的随访时间大多在1年内，其远期疗效和安全性尚未验证，因此PADN尚未成为指南推荐的一线治疗。尽管如此，PADN依旧是一种很有前景的PH治疗方式，目前我国有两项针对PADN的疗效及安全性研究尚在进行中 (NCT02284737、NCT03282266)。
2.肺动脉内膜剥离术 ：CTEPH属于第4类PH，是急性肺栓塞的严重并发症，其特征是血栓不完全溶解并发生机化使PA分支狭窄或完全阻塞，导致肺血管阻力持续增加、PA重塑，最终进展为RVF [11] 。根据慢性血栓位置分为4类：Ⅰ类，血栓位于主肺动脉；Ⅱ类，血栓位于肺叶分支动脉；Ⅲ类，血栓位于近端节段分支小动脉；Ⅳ类，血栓位于远端节段分支小动脉 [12] 。PEA是CTEPH首选方案，2018年世界PH研讨会建议向所有适合手术的CTEPH患者推荐PEA，尤其是Ⅰ、Ⅱ类患者，其中部分CTEPH患者术后可治愈。但PEA对手术者技术要求较高，如在有经验的医疗中心进行低温体外循环下PA节段和亚节段分支的动脉内膜切除术，术后病死率低于5%，部分医疗中心甚至低于2.2% [13,14] 。欧洲27个医疗中心共纳入679例新诊断的CTEPH患者，60%患者接受PEA，手术患者2年生存率优于未手术患者(89% vs 70%) [15] 。
英国的一项对880例CTEPH患者长期随访结果显示，PEA术后10年生存率为72%，显著优于非手术患者 [16] 。剑桥PH预后评分是国际认证的CTEPH患者预后评分标准，衡量指标有临床症状、生活质量、运动耐力，而PEA可显著改善患者的剑桥PH预后评分 [17] 。PEA还可改善患者血浆中多种代谢物水平。α-生育酚是一种抗氧化剂和细胞保护剂，可抑制血小板聚集并促进血管舒张，RVF时减少，PEA术后则可使其血浆浓度提高；鞘磷脂在细胞胆固醇代谢及质膜稳态中发挥重要作用，与血管阻力负相关，PEA术后鞘磷脂含量增加；3-脲基丙酸酯是一种嘧啶分解产物，可抑制呼吸复合链的复合物V，PEA后也可使其降至正常水平 [18] 。
尽管PEA是多数CTEPH患者的首选，但仍有约40%的患者由于血栓位置特殊而不适合行PEA，PEA适用于PA主干及近端病变血管。还有部分患者血栓清除不彻底或广泛肺微血管病变(直径<500μm)导致术后持续PH，但这并不代表手术失败。若术前评估发现CTEPH患者肺血管阻力显著增加，而肺血管阻塞仅为轻中度，应考虑合并微血管病变。微血管病变表现为大量毛细血管前小动脉偏心性内膜纤维化、滤器样病变，肺泡间隔增厚，静脉内膜纤维化也很常见 [19] 。利奥西呱是目前唯一批准用于CTEPH的药物，具有扩张血管、抗纤维化、抗增殖、抗炎作用，可为PEA术后持续PH的患者带来额外的临床获益。
3.球囊肺动脉成形术 ：PEA是 CTEPH 患者的首选治疗，但多个医疗中心登记数据显示，约40%的CTEPH患者不适合PEA [20] 。BPA是不能耐受PEA或者PEA治疗无效/复发的CTEPH的新选择，可解决PA远端狭窄，患者术后3年预估生存率与PEA相当(88.1% vs 89.6%) [21] 。研究数据表明，BPA是安全有效的，术后平均肺动脉压和肺血管阻力降低、呼吸功能和氧合能力好转、右心功能提高、生活质量及运动耐力明显改善 [22,23] 。2018年一项Meta结果显示，BPA是一种相对安全的手术，病死率通常低于2%，咯血发生率为13.5%，肺再灌注损伤(水肿)发生率为22% [24] 。BPA并发症发生率与血管病变类型高度相关，肺血管成像技术在评估CTEPH血管病变类型中发挥重要作用。CTEPH血管病变有5种类型：环状狭窄病变、蹼状病变、次全病变、完全闭塞病变和迂曲病变，其中环状狭窄和蹼状病变接受BPA手术的成功率高、并发症发生率低，而迂曲病变的并发症发生率较高 [25] 。目前尚不清楚单用BPA能否延缓CTEPH血管病变进展，且术后再狭窄风险也仍需预测。另外，与PEA比较，针对BPA的随访时间相对较短、远期疗效暂不确定，因此需要进一步评估才能确定BPA对CTEPH的远期治疗作用。
4.球囊房间隔造口术 ：BAS是重度PH(WHO功能分级为Ⅲ～Ⅳ级)或有晕厥病史或难治性RVF患者的一种姑息性疗法，还可作为终末期PH患者等待肺移植时的过渡期治疗方法。BAS术前进行全面风险评估可降低围术期病死率。BAS在左右心房之间建立通道，类似于艾森曼格综合征的病理生理特点，右向左分流可以降低右心的压力，减少急、慢性RVF症状。由于右向左分流，右心房静脉血未经氧合直接进入左心房，降低了全身动脉血氧饱和度，但因左心排出量增加，可改善体循环氧气的转运，同时可抑制SN过度兴奋 [26] 。晕厥与左心室前负荷的急性减少有关，BAS实现右向左分流，增加了左心室前负荷，从而避免急性缺血性发作诱发的晕厥。而右心房平均压>20mmHg且在静息状态下氧饱和度<85%是BAS禁忌证，因此需避免过度右向左分流导致肺水肿和(或)严重的低氧血症发生。BAS造口会随时间进行性减小，自发性闭合的发生率非常高，约为23.8% [27] 。心房流量调节器作为BAS的支持设备，植入简单且安全、耐受性好，孔径大小可调，且分流孔内皮化可预防血栓性闭塞的发生，因此降低了自发性闭合的发生率。一项纳入16项研究包含204例PH患者的Meta分析显示，BAS术后患者右心房压明显降低、左心排出量增加，同时动脉血氧饱和度显著降低 [27] 。短期观察性研究数据表明，BAS术后1、2、3年患者的生存率有所提高，但随观察时间延长患者的生存率有所下降，这反映了BAS的局限性，因此BAS是一种姑息性治疗手术。
5.Potts分流术 ：对于在接受双联及以上靶向药物治疗后症状仍恶化的PH患者，Potts分流术是一种替代选择。Potts分流术通过在降主动脉和左肺动脉之间建立类似于动脉导管未闭的右向左分流通道，从而降低PA压力，改善右心室与肺动脉偶合，减少因右心室压力过高导致的室间隔左偏，最终改善左右心室功能。与BAS比较，Potts分流通道持续开放，不依赖于右心房高压，因此降低PA压力的效果更显著。与降主动脉连接，不影响重要器官例如心脏、脑的氧供，但减少了下肢氧饱和度。此外，Potts分流术应严格控制分流量，流量过大会导致肺灌注减少，进而导致心脏、脑的氧供不足 [28] 。对于药物治疗无效的PH患者，特别是WHO功能分级Ⅳ级的患者，可以考虑Potts分流术，然而这是一种高风险手术，随着患者WHO功能分级的提高和右心功能的恶化，风险会逐渐增加。但Potts分流术后，患者WHO功能等级有所改善，药物需求减少，平均生存期明显延长 [29] 。
6. 肺移植 ：尽管PH药物靶向治疗突飞猛进，肺移植仍是终末期PH患者唯一有效的选择。各类PH的无移植生存率很低，特别是早期对药物联合治疗无反应、NYHA功能分级≥3级、进行性RVF、大量咯血或心包积液的患者。上诉患者可推荐肺移植，但供体肺短缺阻碍了肺移植发展。2019年我国完成器官移植手术为5818台，其中肺移植占比仅为8.4% [30] 。受限于供体肺的数量及手术自身风险高，通过术前严格评估，仅有部分PH 患者可接受肺移植。近年来肺移植成功率有所提高，这归功于术中和术后体外膜肺氧合应用，不仅可减少肝、肾衰竭等围术期并发症，还可预防移植肺早期功能障碍。术后心脏MRI提示右心室肥大明显改善，右心室容积、舒张末期直径完全正常化，即使在右心室射血分数<40%的儿童中，因肺移植后右心室后负荷趋于正常，右心室射血分数可提高至60%以上 [31] 。目前全球肺移植后的中位生存期为6.7年，慢性同种异体移植肺功能障碍是生存期的决定因素，而移植物排斥反应是移植肺功能障碍的主要原因，主要表现为内皮出血、坏死、炎症和肺细胞损伤。阿奇霉素用于预防和治疗慢性同种异体移植肺功能障碍，可提高肺移植生存率。
二、非手术治疗
1.氧疗 ：PH是慢性阻塞性肺疾病的严重并发症，对于慢性阻塞性肺疾病所致PH患者，推荐进行长程氧疗，使动脉血氧饱和度维持在90%以上；另外，针对该类患者，不推荐常规应用靶向药物。 5周家庭氧疗可提高PH患者运动耐力、生活质量和NYHA功能等级 。这与改善动脉氧分压有关，可提高大脑和肌肉的氧气供应及换气效率。一氧化碳弥散量(diffusion capacity of carbon monoxide，DLCO)是反映发生在肺泡-毛细血管处气体交换指标。PH患者DLCO降低往往提示心功能差、预后不佳，DLCO预估值每降低1%，病死率就会增加4%。与未接受氧疗的患者比较，接受氧疗的DLCO严重降低PH患者的死亡风险显著降低。
2.运动训练 ： PH患者还应在药物治疗的基础上、在专业指导下进行运动训练。多中心随机对照临床试验结果表明，标准化运动训练安全可行且患者耐受性良好，可提高6min步行距离 。一项Meta分析纳入了17项研究，包括651例患者，发现运动训练可显著改善PH患者的运动能力、心肺健康和生活质量，对稳定的PH患者是安全的 [32] 。
三、展 望
尽管药物治疗PH取得重大进步，但PH尤其是特发性PH仍然是一种不可治愈的疾病，最终将导致RHF甚至死亡。由于长期进行性增加的右心后负荷，使用不同的PH靶向药物扩张肺血管、降低肺动脉压力进而卸载右心后负荷并增加心排出量是RHF治疗目标，PADN、BAS、Potts分流术均可达到该目标。PEA、BPA可解除肺血管阻塞，而肺移植可从根源上解决肺动脉压力升高，氧疗、运动作为辅助支持治疗可为患者带来额外的临床获益。综上所述，非药物治疗可延缓疾病进展、改善生活质量和提高生存率，为PH患者带来新的希望。
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中图分类号 R541.5
文献标识码 A
DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.03.035
基金项目：国家自然科学基金资助项目(81970438)
作者单位：430060 武汉大学人民医院心内科、武汉大学心血管病研究所、心血管病湖北省重点实验室
(收稿日期：2022-04-13)
(修回日期：2022-05-17)