癫痫发作后多数情况下，一种抗癫痫药物无法控制发作，往往需要多种抗癫痫药物一起使用，那么何时才启动ASMs联合治疗较为适宜呢，这是长久以来一直争议的问题。
一、第 1 种 ASM 治疗失败后，如何调整治疗方案
当第 1 种 ASM 治疗失败后，应分析其原因，是否启用联合药物治疗应视患者具体情况而定，以下情况可考虑首选另一种 ASM 继续单药治疗：（1）第1 种 ASM 治疗无效；（2）正在使用的药物具有特殊毒性或在低剂量时患者耐受性差；（3）单药治疗患者依从性更好；（4）存在其他疾病，患者已服用多种药物且药物间相互作用复杂；（5）妊娠或计划妊娠女性患者；（6）不能承担多药联合治疗的经济负担。
可考虑联合药物治疗的情况，包括但不限于：（1）第 1 种 ASM 部分有效；如果患者对使用的第1 种或第 2 种药物耐受性良好，有一定效果但未达到最佳疗效时可以考虑联合用药。（2）连续 2 个单药控制不佳可以考虑联合用药。（3）痫性发作频繁可能造成无法承受的严重后果，为规避风险，可以考虑优选联合用药。（4）首选药物疗效肯定但患者耐受性差，其他单药替换治疗疗效不佳的患者可优先考虑联合用药。
二、早期识别难治性癫痫综合征及药物难治性癫痫
对具存在潜在耐药风险、易发展为药物难治性癫痫的患者，一经确诊即可开始ASMs联合治疗，即初始治疗即为联合药物治疗，但病例多来源于专家评议或系列病例报告，随访率低，证据级别较低。
易发展为难治性癫痫的癫痫综合征有：婴儿早期发育性癫痫性脑病（大田原综合征和早期新生儿及婴儿肌阵挛 脑 病）、婴 儿 癫 痫 性 痉 挛 综 合 征（West 综合征和不符合 West 综合征的婴儿痉挛症）、Lennox⁃Gastaut 综合征、Rasmussen 综合征等。药物难治性癫痫的患病率约为 30%，儿童的平均患病率为 15%。尽管近 20 年来，新型ASMs不断推出，但新诊断的药物难治性癫痫患者的比例并未显著减少。
多因素分析结果显示，新诊断癫痫患者预测成为难治性癫痫的高危风险因素有：癫痫家族史、热性惊厥、脑部外伤、共病精神疾病、吸食*品毒**、痫性发作频繁、症状性癫痫、影像学异常、智力残疾、癫痫持续状态等，提示患者可能需要联合用药控制发作。在特发性全面性癫痫的不良预后因素分析中，发现对丙戊酸钠耐药可能是影响药物治疗预后的重要预测因素。
推荐意见：（1）当第1种ASM治疗失败后，如果第 1种 ASM部分有效且耐受性好，或更换第 2种单药仍然控制不佳，发作频繁后果严重，可以考虑ASMs 联合治疗；（2）早期识别难治性癫痫综合征、药物难治性癫痫，对具有潜在耐药风险、易发展为药物难治的癫痫患者，可早期尝试ASMs联合治疗。