CATCH-LIFE Screening Study：慢性肝病急性事件不良预后群体的快速识别模型与快速转诊体系的真实世界研究

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前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期月评介绍了由上海交通大学医学院附属仁济医院牵头开展的一项多中心、整群随机、对照研究，旨在为慢性肝病急性加重预后不良患者的早诊早治提供实用工具和有效循证医学证据。最后对本月（2023.5.21-2023.6.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟 （Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C） 是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国14家三甲医院感染科、肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（ C hinese A cu T e-on- CH ronic LI ver F ailur E ） ， 包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

本期责任编辑

李海

博士，博士研究生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师，上海市消化疾病研究所研究员，卫生部内科消化重点实验室（上海交通大学）副主任。作为中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese CLIF Consortium）的负责人，牵头全国15家三甲医院开展慢加急肝衰竭自然病程的多中心研究（CATCH-LIFE Study），完成调查队列2600例以及验证队列1370例的前瞻性入组。目前兼职中华医学会肝病分会重肝及人工肝学组委员，中华医学会临床流行病学与循证医学分会常委及秘书长，上海医学会临床流行病学与循证医学分会候任主委，中国医师协会循证医学分会委员等学术职位。

本期责任副编辑

沈梓萱

博士生在读，师从上海交通大学医学院附属仁济医院消化科李海教授，研究方向为慢加急性肝衰竭的临床特征及早期预测。主要从事CATCH-LIFE队列数据的清理、核查和分析工作。

主题述评

图1.慢性肝病急性加重患者的早筛、早诊路线示意图

中国是以HBV感染为基础的慢性肝病大国[1]，在我国住院的肝病患者中病因和基础疾病混杂，包括死亡率极低的慢性肝病患者和具有较高死亡风险的慢性肝病急性加重患者。慢性肝病急性加重患者极易发展为慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure, ACLF），这是一种快速恶化型肝病，目前临床上除了肝移植外无有效的治疗手段。为了降低ACLF的高死亡率，早期发现并及时转诊至三级医院专科病房进行规范化治疗是目前业内的专家共识。

目前，上述早诊早治策略在临床上面临2个主要问题：①首诊医生无法早期识别；②不能及时转诊上述危重症患者至三级医院专科病房。为了解决以上问题，中国慢（加急）性肝衰竭联盟近期计划开展一项多中心的整群随机、对照研究。

研究背景

慢性肝病急性事件患者中存在一群以90天死亡率大于25%为特征的快速恶化型肝病患者，以快速进展至器官衰竭为疾病临床特征，其干预窗短、预后差。这些快速进展至器官衰竭的患者在临床上通常被命名为慢加急性肝衰竭。ACLF是终末期肝脏疾病中短期死亡率最高的一类，临床特征为肝衰竭伴肝外重要脏器的损伤或衰竭，1个月死亡率高达30%～70%[2,3]。ACLF病程进展快、短期死亡率高，且目前无有效的药物治疗手段，肝移植是唯一的可提高患者生存率的干预手段，而每年仅有极少数患者有机会获得移植。为了降低ACLF的高死亡率，早期发现并及时转诊至三级医院专科病房进行规范化治疗是目前业内的专家共识。

上述患者极早期的表现无肝衰竭特征性表现（多表现为纳差、乏力、转氨酶升高、尿黄等症状），且首诊地点多为基层医院（如县级医院）内科或综合医院内科急诊。由于缺乏肝病专科的训练，上述地点的非专科医生无法快速判断短期内可能发生死亡的肝病患者，导致未能将其及时转诊至三甲医院专病病房，从而错失在疾病早期进行专科干预的黄金治疗窗口期。

为了解决上述难题，中国慢（加急）性肝衰竭联盟在包含来自全国各地的3970名慢性肝病患者的CATCH-LIFE大队列的数据中进行建模，获得了9项与短期（3个月）死亡独立相关的临床及生化指标——年龄，肝硬化，合并静脉曲张出血，肝性脑病，天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶比值，胆红素，INR，血尿素氮和血清钠。

该预测预后模型在包含1370例患者的队列中进行了外部验证，AUC为0.825（0.791~0.855）。该模型将21.2定为cutoff值（即评分为21.2以上的患者为高危患者），灵敏度为0.74（95%CI：0.72~0.77），特异性为0.79 （95%CI：0.76~0.81），阳性预测值为0.42，即每2.4个高危人群中有1个实际发生死亡；阴性预测值为0.065，即判断为低危的患者人群中，每15.3个患者中仅有1个实际发生死亡。该模型的参数在基层医院通过简单问诊及常规血生化检测即可在4-6小时内获取并完成预后评估，因此是一个有效帮助首诊的非专科医生快速判断慢性肝病急性事件就诊患者预后的专业智能工具。

研究目标

尽管上述模型可以帮助早期识别，但是目前早诊早治的另一瓶颈是缺乏的基层医院至省级三甲医院的高效转诊体系。因此，李海团队以此模型为基础，构建了早识别、快转诊的体系——由基层医院端APP、三甲医院端APP以及后台智能数据库共同构成。基层医生接诊患者后，患者扫描基层医院端二维码登记个人信息，基层医生输入患者的9项指标后即可一键获取患者预后分级。APP识别到高危患者后自动在三甲医院端生成患者页面提示医生查看，三甲医院医生可在APP上浏览患者9项指标，并一键电话联系基层医生商量转诊事项，最后点击转诊按钮即可完成转诊。

图2.双向APP体系

然而，该体系是否适用于基层医院、以及48小时内将预后不良的慢性肝病急性事件患者从基层医院转诊至省内三甲医院治疗是否可以有效降低死亡率并未得到验证。由此，上海交通大学医学院附属仁济医院牵头开展了一项随机、对照研究，拟入组基层医院的慢性肝病急性加重患者1500例，旨在：①为基层的非专科医生研发一款通过简单的血生化实验室指标及病史症状问询即可快速判断出疾病90天死亡率的智能系统；②建立有效连接基层医院和三级医院专病病房的快速转诊通道，最终实现ACLF患者的早诊早治。

研究设计

本研究为多中心、整群随机、对照的临床研究，拟纳入全国的15家三甲医院以及30家基层医院。每家三甲医院联合2家基层医院1：2构成医联体，以1家基层医院的全部患者作为随机化单位进行整群随机，即一家三甲医院匹配1个干预组基层医院和1个对照组基层医院。15家三甲医院只作为干预组基层医院患者转诊治疗的中心，不入组患者。

本研究共分为2部分，第1部分拟观察在三甲医院患者数据中得到的预后预测模型的cutoff值是否在基层医院同样适用，第2部分拟验证48小时基层至三甲医院转诊干预是否可以改善预后模型筛选获得的慢性肝病急性加重高死亡人群的预后。

图3.基层医院-三甲医院地区分布示意图

第一部分

图4.研究路线图第一部分

该部分为诊断准确性研究，研究人群为15家对照组基层医院就诊的慢性肝病急性加重患者，入组标准为：①慢性肝病——肝硬化（CT/MRI影像学诊断）或非肝硬化慢性肝病（6个月以上的肝损伤病史）；②急性事件——1月内的急性失代偿（上消化道出血、腹水、肝性脑病、细菌感染、黄疸）或1 周内的肝功能异常（ALT或AST＞3 ULN 或 TB＞2 ULN）。

排除标准：①年龄小于18岁或大于75岁；②合并肝脏恶性肿瘤或肝外脏器肿瘤；③存在其他严重合并症，如心力衰竭、呼吸衰竭、慢性肾病、近半年存在脑卒中、严重的全身性自身免疫性疾病或代谢性疾病等；④孕妇；5、长期使用免疫*制剂抑**。

该部分拟在住院第一天将入组患者的9项预测指标输入预后预测模型计算得分，随访至90天，将队列患者的90天实际结局与预测结局相比较，计算预后预测模型的准确性，并计算更适合基层医院情况的cutoff值。该部分不对患者进行干预，患者正常在基层医院进行治疗，随病情发展自然转诊。

第二部分

图5.研究路线图第二部分

该部分为疗效研究，研究人群为预后预测模型判断得分为21.2以上的慢性肝病急性事件患者。干预组患者患者经预后预测模型评分后48小时内转诊至三甲医院专科病房进行治疗；对照组患者经预后预测模型评分后不做干预，在基层医院进行基本治疗，根据病情变化自然转诊。通过电话随访的方式获取结局，结局为28天及90天的死亡率和移植率。

研究计划于2023年7月正式开始。

参考文献：

1.Yue T, Zhang Q, Cai T, et al. Trends in the disease burden of HBV and HCV infection in China from 1990-2019. Int J Infect Dis. 2022;122:476-485.

2. Bernal W, Jalan R, Quaglia A, Simpson K, Wendon J, and Burroughs A. Acute-on-chronic liver failure. The Lancet. 2015;386(10003):1576-87.

3. Hernaez R, Sola E, Moreau R, and Gines P. Acute-on-chronic liver failure: an update. Gut.2017;66(3):541-53.

近1月ACLF的研究统计及简评

2023年5月21日～2023.6.20在PubMed上共更新ACLF相关综述、述评及论著共21篇，涉及病因诱因、发病机制、治疗及预测预后等方面，具体如下图所示：

01

Farias AQ, Vilalta AC, et al. Genetic Ancestry, Race, and Severity of Acutely Decompensated Cirrhosis in Latin America. Gastroenterology. 2023 May 30: S0016-5085(23)00806-5. doi: 10.1053/j.gastro.2023.05.033. Epub ahead of print. （IF=33.883）

简述： 该研究纳入1274例因急性失代偿性肝硬化（急性失代偿定义为腹水、肝性脑病、上消化道出血或任何组合）而非择期住院的患者，其中395例为ACLF患者。通过与非ACLF患者比较，ACLF患者的占比、28天内存活患者占比，死亡患者的占比：印第安人血统较高，非洲血统没有区别，欧洲血统较低，美国原住民较高，欧裔美国人、非裔美国人较低。

同时描述了非ACLF患者与ACLF患者、28天内存活患者与死亡患者的受教育程度、社会经济水平等社会因素，基础疾病，肝硬化病因，入院前2周内接受的治疗情况，入组前3个月内有无急性失代偿情况，入院前是否接受治疗，入组时的医院类型，入院与入组的时间间隔，入组时的病房类型，临床数据，实验室数据，严重度评估，28天内临床结局（接受肝移植、没有肝移植死亡）。

随后对遗传血统、人种两组模型分别统计了ACLF的独立危险因素：印第安血统ACLF发生概率与非洲血统、欧洲血统相比OR为1.08（95%CI：1.03～1.13）；美国原住民ACLF发生概率与欧裔美国人相比OR为2.57（95%CI：1.84～3.58），非裔美国人与欧裔美国人相比OR为0.86（95%CI：0.56～1.31）。进一步对遗传血统、人种两组模型分别进行与短期死亡率相关性的多因素分析，遗传血统、人种均非独立危险因素，而公立医院是短期死亡率的独立危险因素，OR分别为1.71（95%CI：1.20～2.44）和1.70（95%CI：1.19～2.43）。进一步对公立医院的住院患者进行统计：美国原住民、非裔美国人较多。

虽然公立医院与私立医院的肝移植占比相似，但公立医院比私立医院的肝移植时间较晚（3.6%～10.0%）、ACLF-2\3级接受早期肝移植率较低（9.1%～25.0%）、公立医院比私立医院没有接受肝移植的28天内死亡的比例更高（20.5%～14.8%）。与欧洲或非洲血统患者相比，印第安血统患者发生ACLF发生率（38.9%、27.2%、36.2%）、ACLF-2\3发生率（23.9%、10.6%、17.2%）和28天内死亡的比例（25.1%、15.6%、19.0%）更高。美洲原住民患者相比欧美或非裔美国患者的ACLF发生率（43.3%、26.6%、26.6%）、ACLF-2\3发生率（26.8%、10.3%、8.1%）和28天内死亡的比例（28.5%、17.3%、15.0%）更高。

简评： 该研究使用了两种独立的方法（遗传血统，种族），揭示了美洲原住民的遗传血统和种族发生ACLF概率、短期死亡率相对比非洲血统、欧洲血统更高。本研究的一个主要局限性是模型的建立方法，可能会限制本文中提供的外部有效性。此外，由于大多数入组患者生活在城市地区，65%的患者来自中高社会经济水平，本研究结果可能对生活在农村地区或拉丁美洲低社会经济水平的患者具有有限的外部推广作用。本研究的社会人口因素的信息数量可能存在局限性。此外，本研究的一个优势是使用常染色体祖先标记来评估遗传血统，而不是通过y-单核苷酸多态性和线粒体DNA。

02

Yu, Y, Hang H, et al. SPP1 as a risk factor for patients with acute on chronic liver failure undergoing liver transplantation. International immunopharmacology. doi:10.1016/j.intimp.2023.110355. (IF=5.714)

简述： 本研究对8例ACLF（EASL-CLIF标准）患者和4例正常对照患者（NC）进行了外周血单个核细胞（PBMC）的RNA测序，对9例ACLF和3例NC患者进行了肝脏CD45+T细胞转录组学测序。通过比对NC和ACLF患者的测序结果，发现与NC患者相比，差异基因SPP1在来自ACLF患者的PBMC和肝脏CD45+T细胞中都显著增加。进一步分析发现，ACLF患者血清SPP1蛋白水平明显升高，且随着ACLF严重程度和器官衰竭数量的增加进一步升高，同时在ACLF患者内部对比中，ACLF死亡组SPP1的表达明显高于存活组，其在预测ACLF患者90天死亡率AUC分别达到0.745和0.806。

接着作者将ACLF患者分为SPP1高表达组和低表达组，两组对比后，作者发现SPP1高表达组的累积存活率明显低于低表达组，并且在外部GEO数据库（GSE168048）中得到进一步验证。最后，作者将SPP1水平与三种常见的ACLF临床模型相结合，以评估其预测ACLF患者90天无LT死亡率的能力，进一步探索SPP1的临床应用。结果显示，SPP1+MELD和SPP1+CLIF-C ACLF的AUC明显高于MELD和CLIF-C ACLF，但SPP1+CLIF-C OF的AUC与CLIF-C OF无明显差异。这些结果表明SPP1是ACLF患者90天无LT死亡率的一个重要预后因素，将SPP1纳入现有的ACLF预后模型提高了其预测能力。

简评： 该研究证明了ACLF患者的PBMC和肝脏CD45+T细胞中SPP1表达显著增加，随着ACLF的严重程度和器官衰竭数量的进展，SPP1表达进一步增高，且SPP1高表达的ACLF患者预后更差。此外。SPP1可作为预测ACLF患者预后的一个潜在标志物。未来需要更深入的基础实验数据来阐明SPP1对ACLF患者的潜在致病机制。此外，需要更多临床数据尤其是多中心多时间段的患者数据来验证纳入SPP1的预后模型的可靠性和价值。

03

Sturm L, Gahm C, Schultheiss M, et al. Proton pump inhibitor treatment is associated with acute-on-chronic liver failure in patients with advanced cirrhosis. Hepatol Commun. 2023;7(7):e00178. doi:10.1097/HC9.0000000000000178. (IF=5.701)

简述： 该研究从包含642例因肝硬化并发症住院的患者队列中筛选出74名住院时新开始质子泵*制剂抑**（PPI）治疗的患者，并通过倾向性得分匹配法匹配了74名未接受PPI治疗的患者作为对照组，分析了PPI治疗对ACLF的发病率和死亡率以及上消化道出血的影响。

结果显示，与对照组相比，PPI组的ACLF累积发生率明显更高（0.57 vs 0.36），累积死亡率也明显高于无PPI组（0.62 vs 0.42）。在两个患者组中，ACLF的发生与相对较差的预后相关，PPI组发生ACLF后3个月的死亡率为 51.2%，无PPI组为47.8%。通过进一步的多元逻辑回归分析发现，只有在肝功能严重受损的患者，PPI治疗会增加ACLF的发生率。当患者MELD评分>12时，经过PPI治疗的患者发生ACLF的概率较对照组更大。而MELD评分≤12时，PPI治疗对患者发生ACLF并无影响。与无PPI组相比，PPI组出血并发症的累积发生率较低（0.24 vs 0.34）。

简评： PPI作为长期联合用药的处方在肝硬化患者中很常见，研究证实了PPI治疗可降低上消化道出血发生率。然而PPI也可能会导致患者肝功能急剧恶化。该研究通过倾向评分匹配，控制已知的混杂因素。此外，应用单因素和多因素Cox回归模型来考虑除PPI治疗之外的ACLF的其他预测因素。

值得注意的是，本研究首次表明PPI治疗可能是肝硬化患者发生ACLF的危险因素。这种效应似乎在MELD评分较高的患者中最为明显。

各研究中心PI