AEL，归类为AML之一，进展迅速，部分病例无有效治疗
2022年8 月 5 日，京都大学使用下一代测序仪对 124 例急性红白血病 (AEL) 病例进行了全面的基因组分析，揭示了 AEL 可根据突变谱分为四个亚组。这项研究由同一大学医学研究生院的小川誠司教授和研究员竹田淳恵领导的研究小组进行。研究结果在线发表在 Blood Cancer Discovery 上。
AEL是一种罕见的以幼红细胞显着增殖为特征的白血病，按照现行WHO分类分类为急性髓性白血病（AML）之一，属于纯红白血病（PEL），具有极其显着的比例和程度分化和红细胞/髓性白血病 (EML)，与其他 AML 一样，成髓细胞也增加。
在最近基因组分析技术创新的背景下，已经有一些关于 AEL 的报道，例如 TP53 突变的高频率。然而，由于在其他 AML 中也发现了 TP53 突变，因此它们并不能完全解释特征性红细胞增多症的原因。此外，目前AEL是按照其他AML进行治疗，但在某些情况下，疾病进展显着，尚未确定针对此类病例的有效治疗方法。因此，这一次，研究小组试图阐明 AEL 的遗传异常，并使用尖端的基因组分析技术阐明其分子病理学。
124 例 AEL 病例的综合基因组分析，分为 A 至 D 亚组
课题组首先利用新一代测序仪对121例成人AEL患者的骨髓或外周血制备的基因组DNA进行了分析，对包括3例在内的124例患者进行了综合分析。结果表明，TP53、NPM1和STAG2基因在成人AEL中以高频率观察到，没有重复，根据这些基因的有无，它们可以大致分为4组（A到D）基因突变。在其他 AML 中也经常观察到这些突变，但是当将具有每个突变的 AEL 与 AEL 以外的 AML 进行比较时，除了上述突变外，还经常在 AEL 中观察到 AEL 特征性突变。
染色体扩增中常见的 TP53 突变、JAK2、EPOR、ERG、ETS2
其中TP53突变在四组中最为常见，约占40%（50/124）。 TP53是人类癌症中最常发生突变的肿瘤抑制基因，其突变和功能丧失已被证明有助于致癌。在这种突变的病例中经常观察到复杂的染色体，在 TP53 突变的病例中，在 AEL 中已经确认了复杂的染色体异常。因此，为了探索受这些扩增影响的“靶基因”，研究人员详细研究了在不同情况下通常被扩增的区域。
当研究人员确认 50 个具有 TP53 突变的 AEL 中每个染色体的扩增区域时，发现有些病例被广泛扩增，而另一些则局限于狭窄区域并高度扩增。 JAK2、EPOR、ERG和ETS2分别包含在共同的扩增区域中，这些被认为是参与AEL发展的扩增靶基因。
染色体扩增与 JAK2 和 EPOR 的过表达特别相关，表明它对 AEL 的发病机制很重要
与具有 TP53 突变的非 AEL 相比，具有 TP53 突变的 AEL 中染色体 9 和 19 的扩增在统计学上显着富集。值得注意的是，在以 AEL 中显着的红细胞增殖为特征的 PEL（纯红细胞白血病）中以特别高的频率观察到 AK2 和 EPOR 的扩增，并且是该类型疾病的特征性异常。此外，为了检查这些基因扩增是否真的参与了表达升高，测量了每个扩增病例的表达，并与非扩增病例的表达进行了比较。然后，存在基因扩增和表达升高相关的趋势，并且JAK2和EPOR扩增与每个基因的过表达显着相关。
EPOR 是促红细胞生成素的受体，促红细胞生成素对成红细胞的产生至关重要，而 JAK2 是与该受体结合并传递其信号的关键分子。这些发现表明，通过 EPOR 和 JAK2 的基因扩增将促红细胞生成素刺激过度传递给细胞在具有这些异常的 AEL 的发病机制中起重要作用。
EPOR 的扩增是 PEL 的特征，预后较差
接下来，为了阐明基于突变信息的分类与预后之间的关系，进行了生存分析。结果A～D组中，TP53突变的A组为不良预后因素，其余3组预后无明显差异。令人惊讶的是，在被认为预后不良的 A 组中，EPOR 扩增与年龄一起被提取为不良预后因素。结果，EPOR扩增“表征了PEL的疾病类型，其特征在于AEL中的成红细胞显着增殖”，并且“它是A组中预后较差的一组，预后较差。”
治疗靶点是“放大EPOR-JAK2信号通路”，JAK*制剂抑**可能有效
为了验证先前的结果，研究人员从 6 个具有不利 JAK2 或 EPOR 扩增/突变的 TP53 突变 AEL 病例的肿瘤细胞中生成了人源 (PDX) 小鼠模型。一种 JAK *制剂抑**（鲁索替尼）被发现可以延长四种模型的生存期。治疗效果与STAT5的磷酸化程度一致，由JAK2磷酸化激活，提示阻断扩增的EPOR-JAK2信号通路可能具有抗肿瘤作用。
此外，挑战在于收集更多病例并寻找治疗效果的预测性生物标志物
在这项研究中，研究小组在多个机构和患者的合作下，通过使用最先进的基因组分析详细分析多个病例，阐明了罕见疾病 AEL 的整体情况。此外，研究人员在预后较差的 AEL 组中发现了预后较差的组的治疗靶点，并且该*制剂抑**在使用实际人体标本创建的小鼠模型中发挥抗肿瘤作用并延长存活时间。该结果表明，使用 JAK *制剂抑**治疗可能会改善 AEL 患者的预后。
但是，此次创建的AEL小鼠模型数量有限，JAK*制剂抑**并未施用于实际患者，因此需要进一步验证实际效果。研究小组表示“未来，我们将收集更多病例，寻找能够预测疗效的生物标志物，并将其与其他治疗方法相结合，为这种顽固性白血病找到更好的治疗方法。”