2016年 5 月，一个年轻人的去世，曾经点燃了举国的怒火，引燃了一场席卷全国、波及肿瘤治疗全行业的大整顿。这个年轻人，就是魏则西，晚期滑膜肉瘤患者，他所接受的治疗是一种简称为 “DC-CIK” 的肿瘤免疫细胞治疗——该“莆田系”医院是根本没有相关资质。因为求生心切，魏泽西及其家人被无良的商家和昧心的假医生合谋欺骗，支付了巨额的花费，而病魔依然肆虐。
经历过"魏则西事件"后，免疫疗法一直是戳疼国民神经的一根刺，也广大癌症患者有烦恼的一件事，一方面是国外传来各种免疫治疗好消息，一方面是经历过"魏则西事件"后产生的怀疑，不知道是不是真的有效果。
那么细胞免疫疗法具体技术源头是什么？具体作用原理是什么？目前在中国的研发和市场具体情况又如何？未来发展趋势又如何？让我们深度解析一下免疫细胞治疗技术。
免疫细胞治疗技术的概念
免疫细胞治疗技术是通过调控人体免疫T细胞 (占淋巴细胞总量80-90%) 对肿瘤细胞进行精准的免疫应答来实现抗肿瘤作用的一种治疗技术。主要分为四大类（图2），其中包含免疫检测点单抗药和过继细胞免疫疗法。
免疫检测点单抗药是一种解除免疫抑制、激活免疫应答的治疗*药性**物。过继细胞免疫疗法是通过提取患者免疫细胞、体外扩增并进行重编程处理再回输体内以提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞*伤杀**的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答。近年来进入中国市场的"O药"和"K药"均属于免疫检测点单抗药物，将儿童白血病患儿Emily成功治愈的CAR-T疗法便属于过继细胞免疫疗法。
图2：免疫细胞治疗技术的分类
免疫细胞治疗技术原理
以PD-1/PD-L1抗体药物和CAR-T细胞治疗技术为例，其作用原理如（图3）和（图4）所示。
· （1）人体的免疫T细胞通过识别肿瘤细胞表面抗原MHC，识别肿瘤细胞刺激T细胞活化；
· （2）活化的T细胞合成细胞分裂素；
· （3）长时间处于活化状态的T细胞产生PD-1，同期细胞分裂素诱导肿瘤细胞产生PD-L1；
· （4）当PD-1和PD-L1结合T细胞的活化被抑制，肿瘤细胞持续存活；
· （5）当PD-1抗体存在时，上述免疫抑制效果被解除，免疫T细胞处于活化状态，可持续杀死肿瘤细胞。
图3：免疫检测体单抗药物PD-1PD-L1的作用原理
CAR-T细胞治疗技术的关键是修饰扩增后的CAR-T细胞。CAR-T细胞是嵌合抗原受体T细胞，体外的基因修饰环节是CAR-T的核心。CAR结构促使T细胞越过MHC提呈机制直接识别肿瘤细胞，同时获得共刺激信号被一键激活。
由于CAR-T细胞中加入促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，可以长期在体内存活，使患者具有长期的免疫功能。
图4：过继细胞免疫疗法CAR-T的作用原理
免疫细胞治疗技术的演进
免疫检测体单抗是目前抗肿瘤创新药最热门的靶点。目前全球市场已有6款免疫检测体*制剂抑**药品获批上市，涵盖靶点包括CTLA-4、PD-1和PD-L1。具体品种包括百时美施贵宝的Yervoy（抗CTLA-4单抗Ipilimumab，2011年获批）和Opdivo（抗PD-1单抗Nivolumab，2014年获批）、默沙东的Keytruda（抗PD-1单抗Pembrolizumab，2014年获批）、罗氏的Tecentriq（抗PD-L1单抗Atezolizumab，2016年获批）、阿斯利康/新基的Imfinzi（抗PD-L1单抗Duravulumab，2017年获批）、辉瑞/默克Bavencio（抗PD-L1单抗Avelumab，2017年获批）。
据相关数据显示，最受关注的是PD-1/PD-L1单抗，全球共有约160个品种在研、涉及1502项临床试验、其中1105个组合疗法。免疫检查体*制剂抑**临床适应症不断增加，抗PD-1单抗获批适应症最多（图5）。
图5：免疫检测体单抗药物的演进历程
下方（图6）整理了过继细胞免疫治疗发展历史大事件。
图6：过继细胞免疫疗法的演进历程
免疫细胞治疗技术的发展评判
目前肿瘤免疫治疗具有多种传统肿瘤治疗手段（外科治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗）不具备的优点。相较于常用的化疗药物和靶向药物，免疫治疗具备反应快、效果明显、副作用小的核心对比优势（图7）。
图7：肿瘤治疗的优缺点和竞争优势
多种临床数据显示免疫治疗技术在肿瘤的治疗效果上相对于传统治疗来比均具有巨大优势，图8中显示了免疫治疗联合用药与传统药物对晚期黑色素瘤存活率的影响的数据，可以看出使用了免疫治疗的存活率远远大于普通治疗，其中1年存活率由17.6%提升到了94%，2年存活率由5.9%提升到了88%，免疫治疗与传统治疗联合治疗能够大幅提高肿瘤患者的存活率（图8）。
图8：免疫细胞治疗技术的优势评判
均可以得出免疫细胞治疗技术目前正处于飞快发展阶段。从2008年开始，PD-1和CAR-T两项典型代表的公开文献和专利申请呈现指数型增长模式，同时在国内相关政策（图9）的持续支撑下，相关产业快速的增长便成为水到渠成的结果。
图9：国内免疫细胞治疗技术的政策梳理
免疫细胞治疗——国内发展现状
随着中国肿瘤免疫市场规模的加速上升，国内免疫细胞治疗企业近十多年也进入高速发展时期，由2000年的6家累计增长到2017年的92家，特别在近三到五年增长速率持续上升（图10）。可以预见未来十年国内布局肿瘤免疫疗法研发的创新型企业增长趋缓会持续走高，企业间的竞争也将极具加大。
图10：中国肿瘤免疫疗法研发企业累计数量
免疫细胞治疗技术——未来展望
全新技术的发展面临诸多困难，诸如以下技术性问题都是阻挡这项技术发展的一座座大山：
（1）如何临床试验前对药物药效进行评价？
（2）如何寻找合适的生物标志物？
（3）如何更加合理地设计临床试验证明其单药的有效性？
但是以上种种技术困境并不影响免疫细胞治疗技术未来的广阔发展方向（图11），在不久的将来不仅仅有望深耕于肿瘤治疗，在其他的各项免疫性病种也有望取得优异的治疗效果，时间将会成为免疫疗法成功发展的见证者。
图11：免疫细胞治疗技术发展方向
我们有理由相信免疫细胞治疗技术将成为未来五到十年肿瘤市场的超级明星。其中免疫检测点单抗药物由于有潜力用于多种肿瘤的治疗，同时有望和其他免疫治疗药、化疗药、靶向药、溶瘤病毒、治疗性疫苗等进行联合用药以达到更好的抗肿瘤疗效，因此其必将成为抗肿瘤医药市场的革命*药性**物，成为未来5年潜力最大的抗肿瘤药。与此同时，过继细胞免疫治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，凭借其独特的优势有望成为未来全新一代的活体药物。
免疫疗法——国际治疗成功案例
2012年4月，美国年轻的女孩Emily在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。但她的父母并没有放弃，他们找到了费城儿童医院，加入了诺华公司一个I期临床项目（CTL019）。
宾夕法尼亚大学的 CarlJune 教授，开始了一项叫做嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）技术应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究，而治疗的第一个病人便是7岁的Emily。
Emily在治疗过程曾重度昏迷在重症监护室里熬过了两周，当时医生们已经觉得Emily不可能活下来了，直到有一天Emily体内的IL-6蛋白激增，这表明她的免疫系统正在不断攻击自身。几小时后Emily的情况立即变好。第二天她醒过来时正好是七岁生日。通过检测结果显示，她体内的癌细胞完全消失了。
三年后Emily 10岁的时候，她已摇身一变成了美国社交圈的“名媛”，被奥巴马在白宫接见，与Lady Gaga共舞。因此Emily成为第一个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。这种疗法正是后来进入世人眼球的CAR-T免疫细胞疗法。
视频加载中...
癌症的种类很多，性质各异，病变的部位和器官都不同，治疗方法也不尽相同，而且疾病本身对于外界治疗干预的反应也不相同。更多的是采用联合治疗，配合免疫疗法，能够有效提高癌症治愈几率，减缓其他治疗例如化疗等副作用，有效提高患者的生命周期，恢复正常的生活质量。如果有免疫疗法或者癌症治疗问题，可点击下方“了解更多”联系到我。您的关注、收藏、点赞是对我最大的认可和支持。谢谢！