病历分享
患者王女士，2019年11月出现活动后胸痛、喘憋，检查发现左侧胸腔大量积液，左侧肺不张，给予胸腔闭式引流，约3000ml淡血性液体。2017-11-28行胸腔闭式引流+胸膜活检术。术后病理提示：肺浸润性腺癌。基因检测：EGFR EXON19缺失，ALK-FISH (-), B-RAF V600E突变（-）。免疫组化PD-1(-),PDL-1(-), CMET(2+),ROS-1（-）。头部增强MR(-)。2019-12-18胸腹部增强CT：左肺上叶尖段见类圆形不均匀密度影，1.5x1.5cm，左肺见多发结节，双锁骨上、肺门及纵膈见多发淋巴结，部分饱满。骨盆CT：双侧骶髂关节面内片状高密度影，右侧为著，转移不除外。给予易瑞沙250mg，QD治疗。2020-1-14复查胸腹CT：左肺上叶病变（纵膈窗）1.3cm缩小至0.6cm，胸水较前吸收，评价为PR。2020-7-26复查胸腹部CT，病变大致同前, 胸水较前吸收。2020-8-17给予X线立体放疗照射左上叶病灶。2020-10-9复查胸腹CT：左肺上叶占位，较前减小。2020-12-10复查胸腹CT：左肺上叶占位，较前减小；左肺下叶散在索条影，较前增多；新见左侧叶间积液及胸腔积液；考虑病情进展PD。NGS：未见T790M突变，给予试用AZD9291治疗。2021-1-8复查胸部CT提示双肺上叶多发结节，部分为新见。考虑AZD9291无效，予以停用。
这是衡水市中医医院肿瘤一科一位靶向治疗后缓慢耐药的患者的就诊经历。究竟接下来该怎么办呢？让我们一起听听肿瘤一科主任张永智的讲解！
靶向药顾名思义是“靶向”癌细胞而不影响正常细胞的药物。其区别于放化疗那样的传统手段，靶向治疗可以从基因水平针对突变细胞起作用，所以靶向治疗定位准确，针对性强，直接靶向肿瘤细胞，大部分情况下不会影响正常、健康的细胞。因而治疗效果显著且毒副反应少。虽然靶向药物优点众多，但癌细胞本身存在高频突变的现象，这种情况往往导致癌细胞增殖活跃，还有如药物本身缺陷或者药物分子残留等因素，所以作为药物它有一个最大的缺陷——耐药。
“靶向治疗出现耐药问题之后怎么办？”这也许是正在接受靶向治疗的患者们最关心的问题。靶向治疗的问世彻底改变了我们对肿瘤治疗的看法。不必住院，不必经受放化疗的痛苦，只需按时口服药物，就能像治疗感冒一样有效地抗击肿瘤。然而，靶向药物的耐药却也是一个不得不面对的问题，如何判断耐药？耐药后该怎么办？今天，我们就来探讨下这些问题。
为什么靶向药会耐药？
癌症的发生是由基因突变引起的，可能导致癌变的基因突变有很多，靶向药物是针对某几个“靶点”起作用，来阻止癌细胞的生长。当检测到患者存在某种基因突变，且正好有针对这个基因突变的靶向药时，治疗效果就会比较好。但是狡猾的癌细胞也会发生适应性的改变，使自身的基因发生改变，从而使靶向药变得不敏感，导致耐药的发生。
如何判断是否出现耐药？
药物耐受的患者治疗效果出现一定的影响，往往也是临床治疗失败的主要原因，哪怕是在接受治疗后，也有可能会出现再一次的复发，怎么判断化疗耐药就成为大家关心的问题。根据靶向药的耐药程度不同大致有三种形式：分别为缓慢耐药、局部耐药、完全耐药三种情况，其表现如下：
1.缓慢耐药
在癌症治疗中，靶向治疗的目的就是为了控制癌症的发展，尽可能的杀死癌细胞。但是当人体产生耐药性，对癌症的控制效果就会减弱，这时，癌症会失去原有的控制，出现缓慢的发展。患者在服用靶向药的过程中，肿瘤大小没变化但标志物升高，或者肿瘤慢慢增大。这时就说明，靶向治疗患者很可能出现了缓慢耐药，需要多留意。
2.局部耐药
在靶向治疗过程中，如果肿瘤控制的很好，不增大或减小，但是发现有其他部位的转移，如脑转移、骨转移或者其他器官的转移。这时，患者会发现自己在身体的其他部位出现异常的疼痛，以及可能出现新的肿瘤病灶。
如果出现了转移，但是情况并不是很严重，那么也是产生耐药了，而且程度比上一种更深，考虑是局部耐药。肿瘤局部扩展引起的症状：胸痛，呼吸困难，吞咽困难，声音嘶哑等。
3.完全耐药
如果患者在复查时发现原发肿瘤明显增大，肿瘤标志物升高，在影像学上，通过B超、CT、核磁共振等手段，可以查到癌症的病变增多、增大。患者身体状况明显下降，比方疼痛、咳嗽、头晕等。这时，患者很可能是完全耐药了。全身会出现多个部位转移，导致患者的身体状况急剧下降，病情发展比较快。在这时，原先使用的靶向治疗已经没有办法满足控制患者病情的要求了，只能是重新进行基因检测，可以发现相应的耐药基因的出现或异常，会有很多的耐药基因出现（例如耐药基因T790M突变）。
病历中提到的王女士，属于缓慢进展的范畴，如果是缓慢耐药，患者不必急于停药。单有肿瘤标志物的升高而影像学报告没有证实肿瘤病灶在增大，并不是停用靶向药的标准，也就是说是否停药应以影像学检查为基础。另外，可以做个基因检测，查看是否有耐药基因 T790M 突变（ T790M突变是导致TKI耐药主要因素，但确切耐药机制尚不清楚），如果有，可更换药物；如没有，则可继续服用原有药物，也可以在适当的情况下调整用药物顺序。
如何延缓耐药的发生？
1.合理用药
想要尽量延缓靶向治疗耐药的发生，首先要严格按照医嘱合理用药，保持每天都在统一时间服药，使血药浓度维持在稳定状态，尽量不要漏服，不要吃吃停停，从而降低耐药的风险。
2.定期复查
靶向药物只需在家里服用即可，期间不要忘记定期回医院复查，主要是影像学检查、肿瘤标志物检查等，可以根据检查结果判断病情的发展，一旦出现耐药现象，就要尽快调整治疗方案。
3.联合治疗
一些研究数据发现，靶向联合化疗、放疗、免疫治疗等，可以起到协同抗癌作用，不仅能提高治疗效果，还可以延缓耐药的发生。
4.养成健康的生活习惯
患者在积极治疗的同时，也要养成健康的生活习惯，保持良好的营养状态和睡眠质量，适当运动，保持积极心态，这些都可以促进免疫力的提升，调节患者体质，增强对疾病的抵抗能力，从而降低发生耐药的风险。
总之，一定要合理的治疗，避免多剂量用药、盲目用药。癌症患者在采取靶向治疗之前，一定要做基因检测，只有通过检测癌细胞的具体种类，才能使用更加精准的药物。其次在服药的过程中，千万不能盲目的停用和增减剂量，因为这样都会引起耐药性或者其他未知原因的发生。癌症患者一旦决定采取靶向疗法，就要完全在医生的指导下选用药物和服药，需要权威的专家经过全面评估后，制定规范且个性化的治疗方案。