天津市第二人民医院肝病科陈鹏
病例介绍
患者女性，59岁，无业人员，主因“间断尿黄10余年，加重伴乏力、纳差1月”，于2020年2月19日收入院。
患者十余年前出现尿黄，外院查肝功能异常，乙肝病毒标志物阳性，胃镜显示食管静脉曲张重度，给予其口服“阿德福韦酯”及“食管静脉曲张预防性套扎”治疗。此后患者曾复查显示病毒学阴转，但8年前复查再次转阳。患者换用“恩替卡韦”治疗，但未定期复查HBV DNA，1月前自觉乏力、纳差，尿黄加重，就诊于我院。
患者否认肝病家族史，否认饮酒史。
入院查体：身体质量指数（BMI） 19.5 kg/m2，神志清楚，皮肤巩膜轻度黄染，未见蜘蛛痣，可见肝掌，心肺未闻及异常，腹软，肝脾肋下未触及，腹部移动性浊音阴性，双下肢不肿。
化验肝功能（2020年2月19日）：谷丙转氨酶（ALT） 369.7 U/L，谷草转氨酶（AST） 251.9 U/L，碱性磷酸酶（ALP） 146.3 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT） 599.4 U/L，血清白蛋白（ALB） 39.7 g/L，总胆红素（TBIL） 109.47 μmol/L，直接胆红素（DBIL） 74.21 μmol/L；甲胎蛋白（AFP） 660.63 ng/mL。
腹部超声：肝实质回声增粗，肝多发囊肿。
入院诊断：1.乙肝肝硬化代偿期；2.肝囊肿。
入院后继续口服恩替卡韦抗病毒治疗，静脉给予复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸等药物保肝治疗。查血常规显示血小板计数（PLT）下降，凝血四项、肾功能正常；HBsAg阳性，乙肝五项：HBsAg 378.09 IU/mL，HBeAg 329.92 S/CO，HBcAb 8.09 S/CO，高敏HBV DNA定量8.47×106 IU/mL。故入院后3天加用丙酚替诺福韦联合治疗，1周后复查肝功能显示转氨酶较前下降，胆红素有所上升。2周后HBV变异位点检测：替诺福韦敏感，余均耐药，故继续目前的联合抗病毒治疗。
腹部平扫CT：肝内多发稍高密度结节。胃镜检查显示：食管静脉曲张（轻度）；超声内镜显示：食管黏膜下、食管旁、食管周围静脉曲张，提示门脉高压，支持肝硬化诊断。
患者入院后多次复查AFP、CA19-9异常升高，最高达1000 （ng/mL或U/mL）以上，AFP-L3正常，PIVKAⅡ正常，肝功能好转后完善腹部增强CT未见肝脏及胰腺等部位恶性占位性病变，妇科彩超未见明显异常。经35天住院治疗，患者肝功能明显好转，高敏HBV DNA定量下降至2.59×104 IU/mL，复查AFP、CA19-9分别下降至599 ng/mL和213.55 U/mL。出院后继续服药随访，2020年4月11日门诊复诊，肝功能基本正常，高敏HBV DNA定量7.11×102 IU/mL，AFP、CA19-9分别下降至35 ng/mL和159.09 U/mL（表1）。
表1.不同时间抗病毒治疗指标变化
治疗体会
该患者为抗病毒经治，曾应用过阿德福韦酯、恩替卡韦。从既往抗病毒治疗经历看，患者此次发病很可能为HBV多位点耐药所致。
我们根据2019年中华医学会感染病学分会和肝病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》，针对既往恩替卡韦和阿德福韦酯耐药的患者，选择恩替卡韦联合TDF或恩替卡韦联合TAF的方案。考虑到患者为中年女性，既往曾应用过恩替卡韦及阿德福韦酯，存在将来发生肾功能损伤的风险，今后也面临着绝经后骨质疏松的可能性，故在选择治疗方案时，我们果断选择了TAF联合恩替卡韦，以尽可能降低上述不良反应的发生率。
针对患者肿瘤标志物AFP、CA19-9升高，我们考虑可能与抗病毒治疗耐药后的肝细胞坏死及肝内胆汁淤积有关。遂进一步通过腹部CT和妇科彩超去排除消化道肿瘤、生殖系统肿瘤，在患者肝功能好转过程中，AFP、CA19-9进行性下降，也印证了我们的分析。
从此病例，我们也体会到，对于阿德福韦酯、恩替卡韦经治发生多位点耐药及病毒学突破的患者，采取联合TAF的方案，既可以降低突然换药带来的病毒学进一步反弹，也可以降低耐药株对TAF的应答不佳，是较为合理的治疗选择。