本文作者：陈莎，段维佳，吕婷婷，张栋，尤红，马红，欧晓娟，贾继东（首都医科大学附属北京友谊医院　肝病中心 肝硬化转化医学北京市重点实验室　国家消化系统疾病临床医学研究中心，北京　100050）

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引用本文：

陈莎, 段维佳, 吕婷婷, 张栋, 尤红, 马红, 欧晓娟, 贾继东. 原发性胆汁性胆管炎的诊疗进展[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2020, 12(2): 13-17.

【摘要】　原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，未经有效治疗可进展至肝硬化、肝衰竭，其诊断主要靠肝内胆汁淤积特征（碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶水平升高，影像学排除肝外胆系梗阻）、抗线粒体抗体阳性和/或以小叶间胆管非化脓性炎症为主的病理特征。新型特异性抗核抗体如抗-gp210和抗-sp100联合检测有助于诊断抗线粒体抗体阴性的PBC。熊去氧胆酸是治疗本病的首选药物，但30%～40%的患者生化应答欠佳，贝特类药物和奥贝胆酸可作为此类患者的二线治疗。

【关键词】　原发性胆汁性胆管炎；诊断；治疗；预后

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholan­g­itis，PBC）是一种慢性自身免疫性肝病，如未经有效治疗可进展至肝硬化、肝衰竭。本病呈全球性分布，既往报道主要来自欧洲和北美，但近年亚太地区PBC的发病率和患病率均呈上升趋势[1]。抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）是诊断本病的特异性自身抗体，但仍有部分PBC患者AMA为阴性。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是治疗本病的一线药物，但30%～40%的患者对UDCA生化应答不佳[2]。本文对近年有关PBC诊断、治疗和预后方面的研究进行综述。

1　PBC的诊断

1.1　重视AMA阴性患者的诊断　对于AMA阴性的PBC患者，主要依靠肝组织病理明确诊断。由于肝活检存在出血、感染等严重并发症，同时存在取材误差、病理阅片差异等问题。因此，专家学者们不断地探索无创的血清诊断标志物。其中抗-gp210和抗-sp100均具有较好的临床应用前景。笔者团队进行的一项荟萃分析表明，在AMA阴性PBC患者中，抗-gp210和抗-sp100的敏感性分别为23%和99%，特异性分别为25%和97%[3]。2017年欧洲肝病研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南和2018年美国肝病研究协会（Am­erican Association for the Study of Liver Disease，AASLD）指南均推荐将抗-gp210或抗-sp100阳性作为AMA阴性PBC患者的诊断标准之一[4,5]。此外，抗-gp62、抗-Kelch样核蛋白12（Kelch-like protein 12，KLHL12）、抗线粒体己糖激酶1（hexokinase 1，HK1）抗体以及精子发生相关蛋白SPATA31A3、糖蛋白A主导重复序列（glycoprotein A repetitions pred­omi­nant，GARP）2种抗原也显示出了一定的应用前景。

抗-gp62是一种核膜型抗核抗体。既往研究显示，采用不同方法检测抗-gp62的阳性率差异较大[6,7]。最近一项研究采用酶联免疫吸附测定对135例PBC患者的血清进行检测，结果显示：32例（23.7%）患者抗-gp62阳性，其特异性高达99%[8]。更重要的是，该研究发现抗-gp62阳性与血清胆红素和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平升高相关[8]。

KLHL12和HK1是近年在PBC患者中鉴定出的2种新型自身抗原[9,10]。Norman团队[10]早前的研究显示抗-KLHL12和抗-HK1在PBC患者中的敏感性分别为40%和96.1%，特异性分别为45.0%和96.9%，将这两种抗体与抗-gp210和抗-sp100联合检测，可将AMA阴性患者的检出率提高至70%左右。近期，Norman团队[11]对北美和欧洲5个地区487例PBC或PBC-AIH重叠患者的研究发现，在AMA阳性及AMA阴性患者中，抗-KLHL12和抗-HK1至少1种阳性的阳性率分别为58%和38.4%。

此外，Bombaci等[12]最近报道了2种新抗原——SPATA31A3和GARP，可在30% AMA阴性PBC患者中检测到，研究发现将其与PDC-E2抗原联合检测可有效提高AMA阴性患者的检出率。

1.2　单纯AMA阳性患者的诊断与随访　尽管AMA诊断PBC的特异性很高，但AMA阳性也可见于自身免疫性肝炎、慢性丙型肝炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等疾病，甚至在健康人中也可检测到[13]。对于单纯AMA阳性但是ALP、γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）正常的患者是否会进展为PBC，以及是否需要UDCA预防性治疗，目前均存在争议。

法国一项多中心、前瞻性队列研究发现，在AMA阳性但ALP正常的人群中，5年内PBC的发生率仅为16%[14]。此外，Gulamhusein等[15]发现在PBC患者的一级亲属中，单纯AMA阳性者随访8年后无1例发展为PBC。但是，最近国内马雄教授团队[16]对67例AMA阳性但ALP正常者行肝穿刺发现，超过80%的患者在组织学上可确诊为PBC。因此，对于单纯AMA阳性患者，是否均需行肝活检，以及是否需要加用UDCA治疗，目前尚缺乏足够的临床证据，仍然需要多中心、前瞻性的大样本研究进一步明确。

2　PBC的治疗

2.1　提高患者的治疗依从性　口服UDCA可以改善PBC患者临床生化指标、延缓组织学进展、提高生存率，是目前治疗本病的一线药物。近期国际大型Global PBC队列研究发现，不论性别、年龄或疾病分期，UDCA均能显著改善PBC患者的无肝移植生存率[17]，强调了对所有PBC患者均应立即启动UDCA治疗[18]。但是，患者对治疗的依从性是影响疗效的重要因素。近期荷兰一项前瞻性研究发现，75例使用UDCA的患者（包含22例PBC）在12周治疗期间，有11%的PBC患者对治疗的依从性较差；UDCA依从性较差主要与年龄较轻和男性相关[19]。因此，临床需加强宣教，提高患者依从性。

2.2　二线治疗药物　有30%～40%的患者对UDCA治疗应答欠佳，其临床预后也相对较差，故需要考虑二线用药[2]。近2年研究和关注的热点主要集中于过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）α激动剂和法尼醇X受体（farnesol X receptor，FXR）激动剂。

2.2.1　贝特类药物　贝特类药物通过激活PPARα而参与胆汁酸代谢。目前有较多研究探索此类药物对PBC患者临床症状、生化指标及长期预后的影响。

多项临床研究证实贝特类药物可以改善UDCA生化应答欠佳患者的生化指标，但贝特类药物是否能改善PBC患者的长期预后尚不清楚。早期研究显示，贝特类药物不能改善PBC患者的长期预后[20,21]。

但最近日本一项回顾性研究表明，苯扎贝特联合UDCA不仅可以改善PBC患者尤其是早期PBC患者GLOBE评分和UK-PBC风险评分，还能改善其长期预后[22]。此外，2018年在法国21个中心进行的BEZURSO试验发现，苯扎贝特联合UDCA治疗组患者的肝脏硬度值降低。但是，由于肝穿刺例数较少、随访时间较短，未观察到联合治疗组与UDCA单药治疗组患者在肝组织病理学和临床结局（门静脉高压、肝移植、肝病相关死亡）之间的差异[23]。

瘙痒是困扰PBC患者的主要临床症状。近年的研究发现苯扎贝特对于缓解PBC患者的瘙痒症状具有一定效果。最近的一项研究报道了经苯扎贝特联合UDCA治疗的48例PBC患者的临床情况，结果显示：治疗38个月后，除1例患者外，其余所有患者的瘙痒症状均获得完全或部分缓解，而停用苯扎贝特后瘙痒症状复发或加重[24]。与此结果一致，BEZURSO试验将100例对UDCA应答欠佳的PBC患者随机分配至苯扎贝特400 mg/d治疗组和安慰剂组，结果显示：治疗24个月后，联合治疗组患者的疲劳和瘙痒症状均得到改善[23]。目前尚不清楚苯扎贝特是否可以改善UDCA应答良好患者的瘙痒症状，现已开展一项前瞻性临床试验（NCT02701166）以评估其治疗瘙痒的效果[25]。

2018年AASLD指南推荐贝特类药物可作为UDCA应答不佳患者的替代治疗[5]。但是，需要警惕药物相关的不良反应。BEZURSO试验观察到苯扎贝特具有肝毒性和肌酐水平升高等不良反应，其中1例合并高血压和糖尿病的患者在联合治疗后出现严重的肾损害，肾小球滤过率＜60%[23]。同样，笔者团队的研究也观察到了非诺贝特导致的肝肾功能损害。在39例非诺贝特联合UDCA治疗的PBC患者中，7例出现了肝损害（其中4例因严重肝损害停药），3例出现了肾损害[26]。因此，治疗期间需要密切监测患者的肝肾功能，尤其是高龄、合并高血压、糖尿病等慢性病患者。对于有基础肾脏疾病的患者需谨慎使用。除了肝肾毒性外，贝特类药物还可能出现肌痛、横纹肌溶解、胃肠道不适、过敏等不良反应，但这些症状通常是可逆的[23,26,27]。

2.2.2　奥贝胆酸 奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）是一种FXR激动剂，通过激活FXR调节胆汁酸的合成、吸收、转运和分泌而发挥作用。研究证实，加用OCA可改善UDCA应答不佳患者的生化指标，降低肝硬化失代偿事件、肝移植及肝癌的发生率[28,29]。

近期一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验表明，与安慰剂组相比，OCA单药治疗3个月可明显降低PBC患者血清ALP水平，并能提高根据GLOBE和UK-PBC模型预测的生存率[30]。与OCA 10 mg/d的剂量相比，50 mg/d并不能使患者有更多获益，反而更易导致瘙痒等不良反应[30]。此外，近期研究报道显示：OCA治疗3年后，PBC患者的病理学特征得以改善（包括胆管损伤、纤维化及胶原形态特征）[31]。

OCA在2016年5月被批准用于UDCA应答欠佳或不耐受的PBC患者。2017年EASL指南和2018年AASLD指南均推荐对UDCA治疗1年后应答不佳的患者加用OCA治疗[4,5]。起始剂量为5 mg，根据患者耐受情况，在3个月（AASLD指南）或6个月（EASL指南）时可增加至10 mg。OCA的主要不良反应是剂量相关性瘙痒，4%～10%的患者因瘙痒而停止用药[28,32]。此外，OCA可导致患者血清高密度脂蛋白水平降低，而这一改变是否会增加心脑血管疾病发生风险目前尚不明确。OCA在失代偿期肝硬化患者中的获益尚不明确，故暂不推荐用于失代偿期肝硬化患者。

3　PBC的预后

最近，Global PBC研究团队对1615例早期PBC患者（胆红素和白蛋白均正常）进行了长期随访，发现接近50%的早期PBC患者在5年内会进展至中期（白蛋白或胆红素异常）或晚期（白蛋白和胆红素均异常）[33]。另一项国际多中心队列研究对3224例经UDCA治疗的PBC患者随访中位时间8.1年，结果发现高达15%的患者在15年内出现肝硬化相关不良事件（腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病）[34]。因此，对PBC患者进行危险分层、早期识别预后不良患者、给予个体化治疗至关重要。

目前公认的与PBC患者预后不良相关的危险因素包括：诊断时年龄较小；出现瘙痒等症状；血清胆红素和ALP水平升高，血清白蛋白水平降低；病理学特征（肝硬化或肝纤维化、界面炎、胆管消失）及对UDCA应答不佳等[4]。关于性别对预后的影响仍然存在争议。通常认为男性患者确诊时年龄更大、病情更重、更易对UDCA应答欠佳，男性是不良预后的独立危险因素[35-38]。而最近Global PBC队列对4335例PBC患者进行随访发现性别与不良预后无关[39]，这可能与人群异质性、男女性别构成比不同有关。

除了上述预测因素外，近几年在大样本、多中心研究的基础上提出了新的预后评估模型：GLOBE评分和UK-PBC风险评分[40,41]。这两种评分系统提出后，国内外多项研究均证实了其具有较好的预测预后的效能。最近一项包含了1746例患者的多中心、国际队列研究也表明GLOBE评分和UK-PBC风险评分较既往模型具有更好的预测预后效能[42]。

瞬时弹性测定检查作为一种无创性评估肝纤维化的手段在PBC预后中也受到了关注。最近一项包含147例代偿期肝硬化PBC患者的多中心横断面研究显示，Baveno-Ⅵ标准（肝硬度值＜20 kPa，血小板计数＞150×109/L）预测代偿期肝硬化PBC患者出现静脉曲张的假阴性率为0，可使39%的患者避免内镜检查[43]。另一项研究通过对74例初治PBC患者进行组织学评价和肝脏硬度测量，发现肝硬度值与Nakanuma分期具有良好的相关性，联合肝硬度值≥7.0 kPa和Mac-2结合蛋白≥1.00可预测晚期PBC，其敏感性为58%，特异性为82%[44]。

此外，PBC患者合并自身免疫性疾病（如干燥综合征、甲状腺疾病、系统性红斑狼疮等）是否会影响其预后尚需证实。一项国内单中心回顾性研究显示，合并系统性红斑狼疮的PBC患者的转氨酶、GGT水平、天门冬氨酸氨基转移酶和血小板比率均高于单纯PBC患者，提示合并系统性红斑狼疮可能与PBC患者生化应答不佳相关[45]。来自意大利和西班牙的研究显示，是否合并干燥综合征或甲状腺疾病并不影响PBC预后[46,47]。

4　总结与展望

在UDCA时代，仍有部分PBC患者进展至肝硬化、肝衰竭。因此，临床需结合临床表现、血清学指标、影像学特点、病理学特征、无创诊断模型对PBC患者进行早期诊断、危险分层和个体化治疗。同时需进一步探索具有较好特异性和敏感性的无创诊断方法。此外，PBC的发病机制尚不清楚，仍需深入探索并阐明其发病机制，从而为探寻有效的治疗靶点提供参考依据。

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