一、定义：家族性高胆固醇血症(family hypercholesterolemia, FH)是一种遗传性疾病，其特征是出生时血液循环中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平非常高。这确实会导致动脉粥样硬化的快速发展，并在FH患者生命早期（纯合子患者可在10岁时）出现心肌梗死和死亡等有害结果，尤其是那些没有或不充分治疗的患者
二、病因：编码LDL受体(LDLR)的LDLR基因突变是FH最常见的原因，但APOB基因突变和PCSK9基因的功能获得(gain-of-function，GOF)突变也可导致FH表型；另有一种罕见的隐性高胆固醇血症(常染色体隐性高胆固醇血症，ARH)是由LDLRAP1基因(一种促进LDLR/LDL复合物内化的蛋白质的编码序列）失功能突变（the loss-of-function mutations ）引起的。
然而，在临床诊断为FH的受试者中，根据使用的诊断标准， 只有40-80%的人可发现引起FH的一个经典基因突变 。这表明，相对高比例的“突变阴性”FH患者可能有多基因原因导致其高胆固醇血症。
三、诊断：FH的诊断可以基于临床标准或基因检测。有可能基因检测与临床诊断不符，可能源于未知基因或多基因致病。基因诊断的好处是可以发现当时尚处于正常血脂状态的FH患者，且有利于对FH的家系进行调查。
由于大量可能的突变均可导致FH和额外基因参与的可能性,FH的表型高度可变。携带相同突变的受试者可能会表现出截然不同的脂质水平和临床表现以及对相同药物治疗的不同反应;此外，HoFH（纯合子）可能存在LDL-C水平远低于预期的这种情况，因此可能不被识别。
诊断标准：在临床实践中，FH通常根据家族或个人的过早心血管疾病史、临床体征(肌腱黄色瘤、角膜弓)和高LDL-C水平来诊断，不一定需要基因诊断证据。
四、治疗：据流行率1/200-1/500，可以估计全世界有1400万至3400万人患有FH，但在大多数国家，确诊的人数不到1%(有些例外)。另一个主要的关键点是：FH至少增加了10倍的冠心病风险，这可能在生命早期就表现出来，而且即使在接受他汀类药物治疗的患者中，风险仍然很高，这表明他们接受的治疗是不充分的(剂量低，使用过晚)，因而无法达到在心血管风险类别中推荐的LDL-C水平。
LDL-C治疗目标：为了减少累积的LDL-C水平升高的负担，预防或延迟心血管事件的发生，大多数指南推荐FH (HeFH或HoFH)的LDL-C目标：成人<100 mg/dL (<2.6 mmol/L)，冠心病或糖尿病成人<70 mg/dL (<1.8 mmol/L)，儿童<135 mg/dL (<3.5 mmol/L)。如合并有其它CVD危险因素(包括糖尿病、Lp(a)水平升高、*亲近**属有过早的心血管疾病史、吸烟、影像学指标)，则在LDL-C>140 mg/dL时即应开始治疗。 早期治疗的重要性：从出生开始，纯合子FH患者即开始受高LDL-C的影响，普通人约在55岁累积LDL-C达到引起冠心病的水平，而FH患者在12.5岁即达到这一负荷。
治疗策略：强烈建议生活方式干预(低脂饮食、体育活动和戒烟)，并结合降胆固醇治疗，应在诊断确立时立即开始(对于儿童，应考虑在8-10岁时开始)
药物治疗：他汀类、依折麦布、PCSK9单抗或*制剂抑** 。
对绝大多数患者，他汀类药物单药治疗足以达到目标LDL-C水平，主要通过增加肝脏表达LDLR发挥作用，但家族性高脂血症患者对他汀类药物效果不佳。尽管他汀类药物降低了FH患者的LDL-C水平，但他们仍有较高的残余心血管风险，且Lp(a)不受他汀类药物影响，可能导致观察到的残留心血管风险。
Ezetimibe（依折麦布）通过抑制Niemann-Pick C1 like 1 ( NPC1L1 )抑制肠道对膳食胆固醇和胆道胆固醇的吸收，导致向肝脏输送胆固醇减少，进而上调LDLR表达，导致LDL-C水平降低。
PCSK9 *制剂抑**：PCSK9是一种主要在肝脏表达的蛋白，在LDLR的表达中起相关作用;实际上，它可与肝细胞表面表达的LDLR结合并导致其降解。：
数据表明，尤其是杂合子FH（HeFH)患者通过抗pcsk9*制剂抑**治疗降低ldl - c受益最大，因为它可能导致已接受最大耐受降脂治疗的HeFH患者额外的~60%的LDL-C降低。
米泊美生： Mipomersen是一种第二代反义寡核苷酸，它与人 apoB mRNA 的编码区结合并引发其降解，从而导致所有致动脉粥样硬化的载脂蛋白(LDL, VLDL和Lp (a))的减少。mipomersen介导的LDL-C水平降低与LDLR表达无关。Mipomersen不被细胞色素系统代谢，也不被认为是主要CYP同工酶的*制剂抑**，因此在临床上Mipomersen与他汀类药物或ezetimibe之间不存在相关的相互作用。 由于其作用机制独立于LDLR的表达，它已被发展为FH患者，特别是HoFH患者的辅助治疗
脂蛋白吸附或血浆二级分离置换：
在脂蛋白吸附后，LDL-C和Lp(a)水平显著下降50-70%，但在下一次治疗期间可能恢复到基线水平。
治疗较为安全，最常见的副作用是轻度至中度低血压和恶心。
肝移植：可永久性解决家族性高脂血症患者脂蛋白清除的分子缺陷问题。
由于超过90%的LDLR缺陷局限于肝细胞，肝移植是使LDL-C水平正常化的唯一根治性治疗方法，因为它可以几乎完全替代功能障碍。然而，对于这种特殊适应症，该手术的长期效果尚不清楚。
它仍然是一种可接受的选择，仅用于对传统降脂治疗无反应的HoFH患者的治疗，并可能在重大心血管疾病发生之前。