抑郁症是心境障碍的一种类型，其影响情绪、奖赏和认知等高级脑功能。全球约3亿人患有抑郁症［1］。中国精神卫生调查（CMHS）项目显示，抑郁症终身患病率女性为8.0%，男性为5.7%［2］。应激致脑海马损伤为抑郁症首发病因，但详细机制尚未完全明确［3］。抑郁症诱因多，发病机制复杂（主要有生物性因素、心理因素和社会环境因素等），具有高患病率、高复发率、高致残率和患者自杀率高的特点，一直是精神医学界难题，严重影响人类生活质量及社会稳定［4］。
对于抑郁症治疗，现行标准多采用药物治疗、心理治疗和物理治疗等方法。药物治疗是应对抑郁症的首选方法。现行抗抑郁症药物多基于“单胺假说”，主要通过影响神经突触间隙单胺类神经递质〔5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）〕起作用，如单胺氧化酶*制剂抑**、三环及四环类抗抑郁药和选择性5-HT及NE再摄取*制剂抑**等［5］。其中，选择性5-HT再摄取*制剂抑**（SSRIs）如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰，被称为抗抑郁药物“五朵金花”。多数抗抑郁药物能缓解抑郁症患者躯体症状，总有效率约为41%［6］。然而，部分药物具有不良反应大、临床起效缓慢（多用药2~4周后起效）及成瘾性等缺点；另一方面，部分患者总有效率低于30%，且停药后临床症状易复发［7］。心理治疗作为抗抑郁症辅助疗法，对轻度抑郁、慢性抑郁及抑郁症缓解患者有效，但对重度抑郁症（MDD）患者需采取“抗抑郁药物+”〔即心理辅助、电休克（ECT）、重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅直流电刺激（tDCS）等〕方法进行治疗，且开展辅助疗法要求临床医生需具备较高的专业技术水平和昂贵的医疗设备。物理治疗主要包括ECT、rTMS和tDCS等方法。ETC、rTMS主要用于耐药患者的难治性抑郁症（TRD）治疗，但采用ETC治疗的部分抑郁症患者会出现意识丧失、定向障碍和记忆障碍等，而tDCS可能会出现中度疲劳、轻度头痛、恶心、皮肤红肿、发热及瘙痒等不良反应［8］。因此，寻求靶点明确的治疗方法或抑郁症药物具有重要的现实意义。低水平激光（LLL）作为一种非药物性、非侵入性新型物理治疗手段，其将红光到近红外光（NIR）通过颅骨以刺激神经细胞的功能活动，多年来在神经精神系统疾病的科研实验和临床前研究中备受关注。
本文检索策略：以“低水平激光、抑郁症、线粒体、神经递质、神经可塑性、神经炎症”等为中文关键词，以“Low-level laser、Depression、Mitochondria、Neurotransmitter、Neuroplasticity、Neruroinflammation”等为英文关键词，检索中国知网、PubMed、Web of Science等数据库。检索时间为2012年1月—2022年7月。纳入标准：涉及抑郁症致病危险因素、发病机制、治疗等方向的综述、动物实验研究、临床试验研究、系统评价和Meta分析等论文。排除标准：与主题无关及质量较差的论文。
1 LLL概述
自1960年梅曼（Theodore Maiman）以来，美国即开始关注激光生物学研究。近年来，激光以高单色性、高方向性、高相干性、高能量性特点及其生物学效应，在临床医学领域广泛应用［9］。激光生物学效应主要包括热效应、压强效应、光化学效应、电磁场效应及光生物调节作用（PBM）。PBM是LLL独有的生物学效应，包含生物刺激作用和生物抑制作用［10］。LLL作为PBM常见光源，主要包括红光（波长为600~1 600 nm、输出功率为1~500 mW）或NIR（波长为760~1 440 nm、输出功率为50~500 mW）。LLL主要来源有氦氖激光、红宝石激光，发光二极管（LED）等，其中氦氖激光为常用激光类型。
LLL可穿透皮肤深入组织，无致癌性，具有无创、安全、经济、无副作用的特点，不对生物体产生损伤［11］。动物头骨810 nm波长激光的光吸收率主要与头骨内水及蛋白水平不同相关［12］，808 nm波长NIR对人类脑组织渗透能力优于940 nm波长NIR及660 nm红光。LLL波长在1 064~1 072 nm时，因光散射作用，更容易穿透周围组织［13］。PBM的作用机制为光线通过影响细胞色素C氧化酶（COX）活性，激发细胞信号传导并引发组织细胞代谢改变［14］。LLL特定波长（810 nm）光子作用于组织内光受体引发多种生物反应，包括改善生物能量学、增加区域血流量、刺激生长因子、减少细胞凋亡、氧化应激和组织炎症，临床多用于抗炎、促进伤口愈合、促进组织修复与再生和减轻神经源性疼痛等［15-17］。经颅LLL对颅脑损伤、脑卒中、神经退行性疾病、精神分裂症和心境障碍性疾病等神经精神系统疾病具有潜在治疗作用［11，18-20］。
2 LLL与抑郁症
2.1 LLL可改善抑郁症状 动物行为学变化是评价抑郁症动物模型制备是否成功的标志，也是衡量抗抑郁药物及疗法是否有效的标准。抑郁症动物模型制备主要有以下6类，即成年应激模型〔主要包括大鼠获得性无助模型、大小鼠强迫游泳模型、小鼠悬尾模型及慢性不可预知性温和应激（CUMS）或慢性束缚应激模型（CRS）等〕、早年（出生前）应激模型（母子隔离法）、神经损伤模型（大小鼠双侧嗅球切除法）、操作行为模型（大鼠低速率差式强化程序法）、药物相互作用模型（利血平抑郁、苯丙胺增强等）和基因模型（Fawn-Hooden嗜酒大鼠、Wister Kyoto大鼠等）。评价抑郁症动物模型是否成功的主要实验有旷场实验（评价动物“自主活动及探索行为”）、悬尾实验（TST）或强迫游泳实验（FST）（评价动物“行为绝望”程度）、糖水消耗实验（评价动物“快感缺失”程度）及体质量测试等。
研究显示，经颅LLL可改善CUMS抑郁模型大鼠的抑郁样行为，调节生物活动进程［21］。经颅LLL（波长810 nm，频率10 Hz，能量密度1.2 J/cm2）可显著减少CUMS抑郁模型大鼠FST不动时间，改善抑郁样行为，与西酞普兰疗效相当［22］。经颅LLL（波长810 nm，频率10 Hz，能量密度33.3 J/cm2）联合辅酶Q10（CoQ10）可减少CUMS抑郁模型小鼠抑郁样行为［23］。经颅LLL（波长804 nm，功率80 mW，功率密度0.64 W/cm2）可显著降低FST诱导抑郁模型大鼠、利血平诱导抑郁模型大鼠FST不动时间，增加游泳及攀爬时间，而高剂量LLL（波长804 nm，功率400 mW，功率密度3.18 W/cm2）则效果相反［24］。经颅LLL（波长808 nm，功率30 mW，功率密度23 mW/cm2）连续4周照射可显著减少限制空间抑郁模型小鼠、Ahi1基因敲除小鼠TST及FST不动时间，改善抑郁样行为［25］。经颅LLL（波长810 nm，频率10 Hz，能量密度8 J/cm2）可显著改善CUMS抑郁模型小鼠抑郁及焦虑行为，其疗效显著优于低剂量（波长810 nm，频率10 Hz，能量密度4 J/cm2）和高剂量（波长810 nm，频率10 Hz，能量密度16 J/cm2）［26］。临床研究证实，经颅LLL（波长780 nm，功率70 mW，能量密度105 J/cm2）可改善颞下颌关节紊乱老年人的焦虑及抑郁症状，可改善持续注意力、短期记忆和执行功能［27］。经颅LLL（波长1 064 nm，功率密度250 mW/cm2，能量密度60 J/cm2）可使受试者前额叶规则学习功能得到显著改善［28］。经颅LLL（波长810 nm，频率10 Hz，功率密度4.75 W/cm2）照射焦虑及抑郁患者，可使患者额叶皮质血流增加及抑郁评分降低［29］。经颅NIR（波长808 nm，功率700 mW，能量密度84 J/cm2）或经颅LLL（波长810 nm，功率密度250 mW/cm2，能量密度60 J/cm2）可减轻MDD患者抑郁状态［30］。激光生物刺激联合低热量饮食干预组绝经后肥胖妇女较单纯低热量饮食组BMI、炎性标志物水平显著降低，抑郁症状显著减轻［31］。经颅LED（波长945 nm，能量密度9.35 J/cm2）PBM可改善受试者大脑活动，减少焦虑和抑郁症状［32］。经颅LLL（波长850 nm）可以改善年轻健康成年人（17~35岁）、脑损伤及阿尔茨海默症（AD）受试患者的认知功能，脑电生理特征和注意功能［33］。
2.2 LLL改善抑郁症状的神经生物学机制 研究证实，生物性因素（遗传、神经生化、神经内分泌及神经可塑性）、心理因素和社会环境因素等因素相互影响，共同参与抑郁症发病过程。抑郁症生物性因素目前热点学说主要有脑能量代谢消耗学说、单胺类神经递质及其受体学说、神经内分泌功能失调学说、免疫系统功能异常学说及海马神经可塑性障碍学说等［4］。LLL改善抑郁症的神经生物学机制主要包括以下方面。
2.2.1 改善脑组织能量代谢 脑神经元活动功能与能量消耗成正比。脑神经组织含有丰富的线粒体，其功能与能量代谢、信号转导、神经元生成和神经元可塑性等生理活动密切相关。神经影像学显示，不同脑区域如基底神经节、前额叶皮质和额叶的生物能量代谢受损和脑血流障碍可能是抑郁症情绪紊乱原因之一［4］。大脑前额叶皮质、海马等区域线粒体功能紊乱与抑郁症、焦虑症等情绪障碍密切相关［34］。脑发挥PBM主要部位在线粒体，线粒体是生成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的主要细胞器，而ATP水平是影响抑郁症发生、发展的重要因素。线粒体功能紊乱，ATP生物合成减少，钙稳态失衡，自由基增加，引起抑郁症发生［35］。线粒体呼吸链上的细胞色素a、细胞色素b等蛋白能选择性地吸收红光和NIR，使得电子传递链耦合加强，加速电子传递，促进ATP合成，增强细胞膜离子泵活动，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，引起一系列生物学效应［35］。线粒体呼吸链复合物Ⅳ即COX，作为线粒体呼吸链终端酶，为细胞内主要光受体，可以将呼吸底物电子经细胞色素系统传递给分子态氧原子，增加线粒体质子梯度和线粒体膜电位。COX在神经元发挥神经生物学效应中具有重要作用，是能量代谢及细胞信号通路之间的节点，是神经活动内源性代谢标志物，对红光和NIR（波长812~846 nm）具有较强吸收性，并促进线粒体能量代谢［36］。LLL能够以非侵入方式将能量传递给COX，进而激活线粒体电子呼吸传递链，加速ATP合成，调节氧化应激［37］。
研究显示，抑郁症模型小鼠海马及前额叶皮质中ATP水平较低，给予ATP治疗后，小鼠抑郁样行为得到改善［38］。经颅LLL（波长810 nm，频率10 Hz，能量密度8 J/cm2）能够激活COX，调节线粒体功能，增加ATP生成，改善D半乳糖诱导衰老小鼠脑线粒体功能和认知障碍［39］。二甲双胍通过改善葡萄糖代谢和线粒体功能缓解老年载脂蛋白E4基因敲除小鼠抑郁样行为，同时可减轻皮质酮诱导抑郁模型大鼠代谢紊乱和抑郁样行为，并介导糖代谢途径［40-41］。经颅LLL（波长808 nm，功率密度23 mW/cm2，照射时间30 min）连续28 d可有效增加CRS抑郁模型小鼠、Ahil基因敲除小鼠前额叶皮质线粒体呼吸链复合物Ⅳ表达和ATP生物合成，进而改善抑郁样行为，而对海马及下丘脑却无影响［25］。临床研究证实，经颅LLL（波长1 064 nm，功率密度162 mW/cm2，能量密度107 J/cm2）刺激可显著上调受试者大脑细胞色素C（cyto-C）水平，改善血氧供应，进而增强大脑氧合指数和能量代谢［42］。抑郁症患者前扣带回、海马、前额叶皮质等区域葡萄糖代谢功能异常，给予抗抑郁药物治疗后好转［43］。大脑皮质接收LLL（波长808 nm，功率密度250 mW/cm2，能量密度60 J/cm2）可使MDD及焦虑症患者额叶皮质血流量增加并改善患者抑郁焦虑症状［44］。经颅LLL可能通过增加线粒体功能活动，提高神经元代谢能力，增加ATP生成、一氧化氮（NO）释放，调节活性氧（ROS）和增加细胞内钙的水平等，进而改善抑郁症模型动物的抑郁样行为与抑郁症患者的抑郁症状［45］。
2.2.2 增加单胺类神经递质水平 中枢神经系统突触间隙单胺类神经递质缺乏学说对抑郁症发病机制的研究具有里程碑意义。单胺类递质主要包括儿茶酚胺类如NE、DA及吲哚类如5-HT。单胺类神经递质可以通过调节相应受体表达，影响神经可塑性，对情绪具有调节作用。研究证实，经颅LLL（波长808 nm，功率密度23 mW/cm2，能量密度42 J/cm2）可显著增加CRS抑郁模型小鼠及Ahil基因敲除小鼠海马组织5-HT、DA神经递质水平［46］。经颅LLL（波长810 nm，功率200 mW，能量密度8 J/cm2）可显著改善CRS抑郁模型小鼠抑郁及焦虑行为，其机制与减少前额叶皮质、海马5-HT、DA水平及增加NO水平有关［26］。经颅电刺激联合5-HT激光电泳可缓解受试者抑郁症状，其机制可能与调控5-HT和DA系统有关［47］。经颅LLL（波长830 nm，功率密度127.4 mW/cm2，能量密度15.28 J/cm2）可改善利血平诱导抑郁模型大鼠的抑郁样行为，其机制与增加海马组织、前额叶皮质5-HT、NE、DA水平，减少氧化应激损伤有关［11］。
2.2.3 改善下丘脑-垂体-肾上腺轴功能 抑郁症神经内分泌学说认为，下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴功能减退与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）功能亢进有关。HPAA是介导应激反应的主要神经内分泌系统，应激作用于大脑皮质，引起HPAA功能亢进，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素，促使腺垂体释放促肾上腺皮质激素，进而引起血清或血浆糖皮质激素（GC）及皮质酮水平升高。GC作用于富含GC受体的海马，引起海马神经元损伤与凋亡，从而诱发抑郁、焦虑和创伤后应激等负面情绪。甲状腺功能减退患者MDD发病率明显高于正常人群，血浆三碘甲腺原氨酸、甲状腺素降低易诱发抑郁症［48］。性激素替代疗法可改善老年AD患者抑郁情绪［48］。抑郁症发病具有性别差异和年龄聚集现象［2］。经颅NIR（波长810 nm，频率10 Hz，能量密度1.2 J/cm2）可显著降低CUMS抑郁模型大鼠血清皮质醇水平，其效果优于红激光（波长630 nm，频率10 Hz，能量密度1.2 J/cm2）［49］。经颅NIR（波长810 nm，频率10 Hz，能量密度 1.2 J/cm2）联合CoQ10缓解CRS抑郁模型小鼠抑郁样行为与血清皮质酮及GC水平降低有关［50］。
2.2.4 调控海马神经可塑性 抑郁症与海马神经可塑性失调密切相关。神经可塑性主要包括神经再生及突触可塑性调节。海马神经再生主要分布在齿状回颗粒下区和侧脑室室下区。抑郁症自杀患者海马体积缩小［48］。MDD患者海马明显萎缩［48］。抑郁症动物模型脑组织结构及功能受损与海马神经元萎缩、丢失、凋亡、再生减少、树突数量减少及长度改变等形态学变化相关。抗抑郁药物可抑制海马神经元损伤、凋亡，刺激神经再生从而调控神经可塑性。cAMP反应元件结合蛋白（CREB）-脑源性神经营养因子（BDNF）-酪氨酸激酶B信号通路主要蛋白水平变化可影响神经再生、突触可塑性及长时程记忆等生理活动，该信号通路在阐明抑郁症神经可塑性机制、抗抑郁药物疗效、神经退行性疾病和药物成瘾形成中至关重要。BDNF是CREB调控主要靶基因，参与多种类型神经元分化、增殖、营养和成熟的调控，与多巴胺能神经元、胆碱能神经元及5-HT能神经元可塑性调节密切相关；CREB是细胞核内第三信使之一，为各种信号蛋白转导交汇点。神经元凋亡影响神经可塑性并受多基因调控。其中，Bcl-2蛋白家族为控制细胞凋亡程序基因，主要包括促凋亡基因（如Bax、Bid、Bak等）及抑制凋亡基因（如Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1等）；Bcl-2与Bax通过蛋白之间的结合与解聚来调控细胞凋亡。线粒体膜通透性及膜电位改变是凋亡过程一个重要环节，由此导致cyto-C释放，进一步激活半胱氨酸蛋白酶（Caspase）级联反应而启动凋亡。
经颅LLL可通过调节海马神经可塑性发挥抗抑郁作用。研究显示，PBM刺激神经再生，保护细胞免受死亡。NIR（波长670 nm）对细胞氧化应激损伤具有保护作用，也可使神经细胞免受氰化物损伤［30］。经颅LLL（波长810 nm）可促进创伤性脑损伤小鼠神经元再生、突触发生，并通过调控腺苷酸环化酶（AC）-cAMP-cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）-CREB信号通路上调巨噬细胞分泌神经营养因子，促进神经元分化、轴突再生；且可减少体外原代培养神经细胞元氧化应激损伤［51-52］。经颅LLL（波长810 nm，功率密度25 mW/cm2，能量密度18 J/cm2）可改善创伤性脑损伤小鼠记忆、学习能力，增加BDNF表达进而改善神经前体细胞增殖及突触发生［53］。经颅LLL可通过细胞外信号调节激酶（ERK）/CREB信号通路上调BDNF表达改善AD小鼠神经元丢失和树突萎缩［54］。低水平氦氖激光（波长632.8 nm，功率密度10 mW/cm2或12.74 mW/cm2，能量密度0.5 J/cm2、1.0 J/cm2、1.9 J/cm2、3.8 J/cm2）可通过激活三磷酸肌醇受体信号通路，增加细胞内Ca2+水平，激活Ca2+-ERK-CREB信号通路，使体外培养脊髓背根神经节神经元BDNF、磷酸化CREB蛋白及mRNA表达升高，进而有效调控神经系统BDNF蛋白表达，使用ERK信号通路*制剂抑**PD98059封闭该通路进而降低BDNF、磷酸化CREB蛋白及mRNA表达［55］。经颅LLL可通过减少神经元凋亡改善模型动物神经可塑性。经颅LLL照射可增强Bcl-2表达，减少Bax、Caspase-3蛋白表达，进而抑制神经元凋亡调控海马神经可塑性［56-57］。经颅LLL（波长670 nm，功率密度50 mW/cm2，能量密度15 J/cm2）可改善创伤性脑损伤SD大鼠的行为学变化和脑组织Bcl-2、Bax表达［53］。LLL（波长640 nm，功率密度0.09 mW/cm2，60 min）可减轻β淀粉样蛋白25-35（Aβ25-35）诱导的PC12细胞凋亡和DN*片A**段化［57］。LLL（波长632.8 nm，功率密度12.74 mW/cm2，能量密度2 J/cm2）可通过调控丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）/糖原合成酶激酶3b（GSK3b）/β-连环蛋白信号通路减少Aβ25-35诱导的SH-SY5Y、PC12和HEK293T细胞凋亡［58］。
2.2.5 调控抗炎反应 抑郁症细胞因子学说认为抑郁症可能与免疫系统异常、细胞因子过度分泌有关。细胞因子是激活免疫细胞分泌的生物活性蛋白，根据其作用不同可分为促炎因子〔白介素（IL）-1α、IL-1β、IL-6、干扰素（IFN）-α、IFN-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α等〕及抑炎因子（IL-4、IL-10等）。应激可引起免疫系统激活和促炎因子释放，炎性反应可能是应激调控抑郁进程的作用机制之一，外周或中枢炎性反应可影响免疫系统功能而导致抑郁症。抑郁症自杀患者前额叶皮质促炎症因子及凋亡增加［59］。抗抑郁治疗前受试者IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8升高［59］。MDD患者脑脊液中IL-6显著高于健康人群，且脑脊液中IL-6显著高于血清［59］。抗抑郁药物可抑制小胶质细胞活化和促炎细胞因子产生。炎症和应激环境共同促使小胶质细胞活化，小胶质细胞激活引起海马神经可塑性障碍，诱导抑郁症发生。许多抑郁症患者体内炎性标志物明显升高，抗炎药物具有抗抑郁的作用。经颅NIR可改善创伤性颅脑损伤小鼠认知功能障碍，可能与神经炎症减轻有关［30］。红光和NIR可显著降低类风湿性关节炎模型大鼠IL-6、IL-1β、IL-8水平［30］。LLL（波长810 nm，功率密度100 mW/cm2，能量密度 30 J/cm2）改变体外培养脂多糖诱导小鼠骨髓源性树突细胞形态、增加其活力的机制可能与减少促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8水平有关［45］。经颅LLL（波长808 nm，功率密度25 mW/cm2，能量密度3 J/cm2）治疗可减轻TgF344-AD大鼠焦虑抑郁样行为，其机制与减轻神经元损伤、变性、细胞凋亡和抑制神经炎症和氧化应激有关［60］。因此，LLL可作为因神经炎症引发抑郁症的一种潜在疗法。
3 小结与展望
综上所述，神经元中COX水平丰富，经颅LLL的PBM可提高神经元代谢能力，并刺激抗炎、抗凋亡、抗氧化应激反应以及神经发生与突触发生［30］。在细胞水平上，PBM可以减少细胞凋亡，增加抗氧化剂超氧化物歧化酶、神经营养因子的合成，刺激神经前体细胞生成；在组织水平上，PBM可以增加脑组织血流量、减轻炎性反应、促进神经元形成新的连接。经颅LLL治疗焦虑、抑郁和认知功能障碍已被证实，但是LLL的最佳剂量及作用机制尚不十分明确［61-62］。LLL具有较高的安全性和可耐受性，可以作为抑郁症、焦虑症等神经和精神疾病潜在替代疗法［11，63］。然而，有学者亦证明经颅激光治疗并不能改善重复低水平爆炸伤大鼠的认知能力和创伤后应激障碍相关行为特征［64］。此外LLL提取光源、波长、流量或总量、输出功率、重复次数、照射面积、持续时间、操作方式（连续或脉冲）及组织中光线穿透指数衰减等因素均会影响其对神经精神疾病治疗效果［65］。因此，需根据不同病症探索经颅内或鼻内激光治疗最佳剂量以达到最佳刺激强度，仍需大量动物实验和临床试验用以确定其安全性、有效性，更需大量临床前研究工作探讨经颅LLL发挥抗抑郁作用的神经生物学机制，为颅脑损伤、抑郁症、焦虑症等神经精神疾病的物理治疗提供理论基础。
本文无利益冲突。
参考文献略
本文来源：梁雪梅，王睿，赵玉环，等. 经颅低水平激光：一种治疗抑郁症的新方法［J］. 中国全科医学，2023，26（27）：3335-3341. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0688.