今年，李女士 (36岁) 与丈夫 (49岁) 如愿怀上二胎，在首都医科大学附属北京妇产医院进行常规孕期检查。
原本产前检查各项指标都很健康的李女士，在孕27周B超检查时却收到了令全家忧心忡忡的消息：B超结果提示胎儿股骨长仅为4.1cm，明显小于相应孕周的正常均值，临床医生建议孕28-34周复查。
孕27周B超检测结果
孕29周时，李女士再次复查，此次B超结果仍不理想，测量得到的胎儿股骨长为4.6cm，仍明显小于相应孕周的正常均值，该症状可能与短肢畸形相关。
孕29周B超复查检测结果
由于两次B超结果均显示胎儿股骨偏小，临床医生高度怀疑该异常与遗传因素相关，进行相关知情同意后，抽取了10mL孕妇外周血， 对李女士的胎儿进行拓展性无创产前基因检测，一次性评估胎儿染色体非整倍性、缺失重复及显性单基因病风险。
无创检测报告显示胎儿21-三体、18-三体及13-三体以及缺失重复综合征均为低风险；但无创显性单基因病检测结果显示 胎儿软骨发育不全相关的 FGFR3 基因c.1138G＞A为致病突变阳性，胎儿为软骨发育不全高风险。
无创产前检测结果
李女士同时还送检了临床全外显子家系检测，结果与无创显性单基因病检测结果一致，同样 检出 FGFR3 基因上的c.1138G>A致病突变。但李女士和其丈夫表型均正常且均未检出该变异，该突变为胎儿的新发突变。
临床全外显子家系检测结果
为了进一步验证，医院随后取了胎儿羊水细胞、孕妇本人及其丈夫外周血白细胞进行家系Sanger验证。 无创产前基因检测与临床全外显子家系检测及Sanger验证金标准结果均一致。
羊水Sanger验证结果
综合两次超声异常的临床信息和无创产前单病检测、全外显子家系检测和Sanger验证的结果，孕妇及其家属在知情同意遗传咨询后于孕31周时选择了引产，终止妊娠。
什么是胎儿软骨发育不全？
胎儿软骨发育不全是侏儒症最常见的形式之一，宫内或围产期骨发育异常。患者表现为四肢短小、头大、伴有面中部发育不全的特征性面容，渐进性椎管狭窄所导致的中枢神经系统和呼吸系统疾病是造成患者死亡的重要原因。
胎儿软骨发育不全是一种常染色体显性遗传的单基因病，高达80%以上的该疾病为新发变异导致，其父母通常无家族史和不良孕产史，且胎儿软骨发育不全在孕早期没有临床表现，一般在孕25周之后才出现四肢股骨越来越短于正常胎儿的现象[1]。
胎儿新发变异的发生率和父母年龄有关？
本案例中李女士和其丈夫均无相关家族史和不良孕产史，但丈夫已经49岁。研究显示， 新发变异的发生率会随父母亲年龄的增高而增长，尤其和父亲年龄高度相关[2] ，父亲年龄为45-49岁的胎儿软骨发育不全的患病风险是30-34岁的2.5倍以上[3]。
新发变异的发生率会随父母年龄的增高而增长[2] 新发变异的发生率会随父母年龄的增高而增长[2]
不同父亲年龄胎儿软骨发育不全的风险[3]
案例中的李女士原本产检指标均正常，直到孕27周B超检查时才发现胎儿四肢股骨偏小，孕29周复查结果仍不理想后才做了相关的基因检测，虽然产前各项检测均加急处理，依然到孕30周后才根据检测结果进行了后续的诊疗干预。 那么，对于文中类似的胎儿单基因疾病，是否可以更早地进行检测以便后续的及时干预？
无创产前检测提早发现胎儿单基因疾病
单基因遗传病的单一发病率低，但种类繁多，除了胎儿软骨发育不全，目前已发现的多达9,000多种，总体发病率较高，占总出生缺陷的22%[4]。
而显性单基因病在单基因遗传病中占比超过一半，其中 74%的显性单基因病是由新发突变导致[5]，受累胎儿宫内不一定有表型，或孕晚期才会出现超声异常，临床缺乏早期有效的检测手段，且大多数的疾病病情严重 ，如常见的胎儿软骨发育不全、致死性骨发育不全、颅缝早闭等，严重的可能会致死、致畸、致残，目前尚缺乏有效治疗手段。
由于父亲年龄和胎儿新发突变密切相关，美国妇产科医师学会 (ACOG) 建议为40岁以上男性的伴侣生育提供遗传咨询。无创产前检测技术在孕12周即可筛查胎儿显性单基因病风险，助力出生缺陷防控。
华大基因：开创国内无创单病临床检测新纪元
2018年，华大基因率先推出国内首个无创显性单病临床应用 ，在沿用全因系列产品25M数据量检测染色体非整倍体和92种染色体缺失/重复综合征的同时，新增胎儿软骨发育不全检测。 这是我国首次完成NIPT检测范围从染色体水平到单基因水平的临床应用升级，实现国内无创单基因病临床应用零的突破。
2019年，华大基因单基因病无创产前检测技术实现全新升级 ，可同时对包括软骨发育不全、成骨不全、致死性骨发育不全、结节性硬化症等在内的27种胎儿新发显性单基因病进行无创产前检测， 率先开创国内多种单病无创临床应用先河。
目前华大基因无创单病临床样本已经积累近万例，与国内多家标杆医院建立合作，并携手合作伙伴正式开启全球无创单病临床应用千元时代，有效防控显性单基因病的首次发生，助力我国临床无创产前检测技术再上新台阶。