编者按
原发性先天性青光眼（Primary congenital glaucoma, PCG）是最常见的儿童青光眼类型，是主要的儿童致盲性眼病，占0-6岁低视力和盲人群的6.3%。临床症状主要表现为溢泪、畏光和眼睑痉挛，角膜和眼球扩大，视神经损伤。常在3岁以内发病。PCG常表现为常染色体隐性遗传，10-40%患者有家族史，具有遗传异质性，流行病学显示其发病率因地域和人群不同而不同：在我国为0.002%~0.0038%，在欧洲国家为1:10000，而在游走民族地区如Slovakia Roms则高达1:1250。PCG作为一类难治性青光眼严重危害着患儿的视觉发育，儿童盲意味着终身盲，因此这类青光眼的防治意义重大。
扑朔迷离的PCG发病机制
关于PCG发病机制，目前人们普遍认为是胚胎期及发育期内房角发育异常，从而导致房水排出受阻，进而引起眼压升高，最终导致青光眼。但是由于对正常房角发育，尤其是小梁网和Schlemm管发育的精确过程还不完全清楚，因此，其确切的发病机制尚存在着各种不同的理论。最早于1955年，Barkan首先通过房角镜观察提出，PCG的发生是由于胚胎在发育的过程中残留一层无渗透性的薄膜覆盖在房角的表面，阻碍了房水的外流，导致眼压升高，这也是房角切开术的理论基础。而后陆续有人提出可能的致病机制，包括前房角中胚叶组织分裂不完全或萎缩不完全、胚胎早期前房角细胞在重新排列中中胚层错误地进入正常的小梁网、神经嵴细胞的前房角发育受阻以及综合理论。从组织病理上看，PCG的房角发育异常主要为Schlemm管和或集液管未发育，巩膜突发育不良，睫状肌的异常前插，角巩膜小梁网或邻管组织存在致密的结缔组织带。
在正常的房角发育中，胎儿在孕11周时房角逐渐形成，到7-8个月时发育基本成型但睫状肌根部附着在小梁网水平，至婴儿出生后退到巩膜突水平，伴随着虹膜隐窝形成，在儿童4岁的时候房角形态接近成年人状态。基于正常人和PCG患者的房角发育区别，Anderson在1981年提出在正常胎儿眼球发育过程中，由于葡萄膜和角巩膜扩张速率不同，形成了葡萄膜相对角巩膜的后移，从而形成房角。但在PCG患儿眼球发育中发育异常较为致密的小梁网限制了葡萄膜的后移，使得房角后退受阻，表现为睫状体和虹膜与小梁网重叠（图1），临床上这种虹膜前插尤其是伴睫状体前插也是儿童青光眼房角发育异常的最常见和最典型表现。
图1. 发育中小梁网向前房暴露的过程
A：由于组织萎缩，葡萄膜的睫状肌延伸至虹膜且睫状突位于虹膜后方
B：在组织分生、萎缩过程中，葡萄膜和角巩膜生长速率不同，使得睫状肌和睫状突显著向后移位（Anderson,D.R. Trans Am Ophthalmol Soc, 1981）
PCG不同手术治疗效果及预后影响因素
针对房角发育异常设计的小梁切开术和房角切开术是PCG的首选手术方式，理论上这种术式不仅可以直接解除发育异常导致的房水外流阻力，也可改善虹膜和睫状体前插，使虹膜及睫状体能随着房角发育而后退，并开放葡萄膜巩膜引流途径。目前微导管辅助的小梁切开术（内路的GATT或外路的MAT）因对Schlemm管定位准确且切开范围更大，已被证明比传统的房角切开术及Harm刀小梁切开术的效果更好。石教授研究团队在前期研究中比较了MAT与传统小梁切开术的手术效果，结果发现：
MAT的手术成功率高达81%，明显高于传统小梁切开术（51.6%），尤其是对多次手术失败的患者，手术成功率由不到30%提高到77.3%。
对于角膜透明的患者，MAT和GATT的成功率相似，均高于80%。
同时通过回归分析发现，既往有过手术史及切开范围越小，手术越容易失败，因此更强调初次手术成功对患儿长期控制眼压的意义。
对于角膜透明的患儿，考虑手术微创不影响以后的滤过性手术，可优先选择GATT，但具体仍需根据术者的经验选择擅长的术式，甚至一次手术中内路与外路手术可以相结合，以最大限度的切开房角，提高初次手术的成功率。虽然微导管辅助的小梁切开术提高了手术成功率,但仍有部分患者成功率不高，通过80MHz高频超声生物显微镜（high frequency ultrasonic biological microscope, hf-UBM）活体临床观察发现，PCG患儿虹膜睫状体前插程度越严重，患儿表型越严重，且小梁切开术的手术预后更差，COX回归生存分析也证明了虹膜睫状体前插越严重及角膜越混浊，手术越容易失败（图2）。
图2. 发表在AJO杂志的前瞻性研究纳入49只以MAT为初次手术的PCG眼，将房角发育异常分为三型：1型：严重异常型，虹膜睫状体均前插；2型：中度异常型，仅虹膜前插；3型：轻度异常型，无虹膜前插。
结果发现3型房角发育异常的占比为1：1：1.7。在多因素分析中，MAT手术时的年龄(PP=0.002)与小梁发育不良类型相关。随访24个月，1型的手术成功率为57.1%，2型的手术成功率为70.5%，3型的手术成功率为95.5%(P=0.022)。小梁发育分型越严重(P=0.014)和角膜越混浊(P=0.037)，手术越容易失败。
基因筛查助力手术方式的优选，为患者带来更好的手术预后
迄今已有报道，与PCG密切相关的基因包括CYP1B1、CPAMD8、LTBP2、FOXC1、MYOC、ANGPT/TEK等，但已知的这些致病基因仅能解释31%的PCG，仍存在其他未知致病基因和因素。其中CYP1B1基因为主要致病基因，超过85%的家族病例及25%的散发病例存在CYP1B1基因突变。
鉴于CYP1B1基因突变和房角发育异常严重程度相关，前期石教授研究团队采集了172个家庭共181位PCG患者进行了CYP1B1的基因筛查，发现其中25个纯合突变/复合杂合突变患儿均表现为全周虹膜睫状体前插，手术均失败，而杂合突变房角形态存在着明显的表现度差异，因此考虑可能存在其他调节基因及环境因素影响。前瞻性纳入来自24个家系的27例PCG患儿的45只眼，发现其中13位携带CYP1B1基因突变的患者中有12位存在虹膜睫状体前插，且携带纯合突变/复合杂合突变的患儿手术后均失败，而在不携带基因突变的患儿中均没有虹膜睫状体前插，术后24个月成功率高达85%。可见CYP1B1基因突变导致小梁网发育异常的严重程度决定了患儿的表型及手术预后。
同时，基于文献回顾，CYP1B1在胚胎期的表达和小梁网的形成和重塑阶段重叠，在体内其他组织CYP1B1可通过旁路途径将维生素A合成为视黄酸，以参与组织发育。石教授研究团队的前期小样本研究也提示，表型严重手术预后差的PCG患儿及其母亲哺乳期存在维生素A缺乏，部分合并有CYP1B1基因杂合突变的患儿房角发育异常更明显。同时石教授研究团队在前期工作中构建了维生素A边缘缺乏小鼠模型发现其后代出生时存在包括小梁网、虹膜、Schlemm管在内的前房角发育异常。这些都提示，在小梁网发育期内维生素A缺乏可能协同CYP1B1基因突变导致更严重表型的发生。当然，相关结论仍需要进一步研究来验证。
上述临床研究结果提示：房角发育异常更严重，手术成功率更低，预后更差。同时房角异常越严重的患儿携带CYP1B1基因突变的概率更高，因此对这部分患者进行基因筛查，不仅有较高的基因检出率，也对其预后有较好的指导，进而影响手术方式的选择。更重要的是，基因筛查有助于对这部分患者及其家庭成员的子代出现重型PCG的概率作出预判，进而通过生育指导，从根本上预防重型PCG的发生，也能从根本上改善PCG的预后及带来的社会负担。此外，如果维生素A缺乏确实能协同致病基因影响房角发育，对于这部分携带基因突变的患者进行维生素A缺乏的预防，将可能降低重型PCG的发生率，也能改善其预后（图3）。
图3. “因果循环”中防治原发性先天性青光眼
小结
提高全民及基层医生对PCG的认识是早预防、早诊断、早治疗，获得最佳预后的关键；不断深入的了解发病机制是实现PCG防治的根本。以临床表型严重和预后较差患儿的遗传背景作为突破口，或许能更好的指导发病机制的研究。在治疗方面，微导管辅助的小梁切开术成功率更高，基于首次手术成功重要性的理念，推荐这一术式作为PCG患儿首选手术方式。同时，除了关注眼压，从视觉发育的角度全面重视儿童青光眼视功能提高也是青光眼医生的必修课。
专家简介
石砚
北京同仁医院眼科副主任医师，毕业于北京大学医学部，获博士学位。主要从事青光眼相关临床和科研工作，长期以临床疑难特殊病例为兴趣点及切入点，探索各类青光眼的发病机制及个性化治疗方案。目前致力于儿童青少年青光眼、年轻闭角型青光眼的发病机制研究及微创青光眼手术治疗。以第一作者发表SCI论文10余篇。作为课题负责人，获多项省部级局级课题。
参考文献：
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3.Shi Y, Wang H, Oatts J, et al. Ab interno vs ab externo microcatheter-assisted trabeculotomy for primary congenital glaucoma with clear cornea. Clin Exp Ophthalmol. 2020;48(9):1201-1209.
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