本文作者：何奔（上海交通大学附属胸科医院 心内科，上海 200030）
引用本文：何奔．重新认识溶栓在ST段抬高型心肌梗死治疗中的地位[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2020，12（6）:1-4.
何奔教授
职称：主任医师，二级教授，博士生/ 博士后导师
职务：上海交通大学附属胸科医院心脏中心主任、心内科主任
主任医师，二级教授，博士生/博士后导师，上海交通大学附属胸科医院心脏中心主任，心内科主任，上海交通大学心血管一流学科带头人。卫生部有突出贡献的中青年专家，国务院政府特殊津贴专家，上海市领军人才。中华医学会心血管病学分会结构性心脏病学组副组长，中国医师协会心血管内科医师分会委员，海峡两岸医药卫生交流协会心血管交流专业（专家）委员会副主任委员。美国心脏病学院专家会员，欧洲心脏病学会专家会员，美国心血管造影与介入学会专家会员。
在冠心病、高血压、心律失常、结构性心脏病、心力衰竭等方面具有丰富的诊治经验，对各种疑难危重心血管疾病的诊断和治疗颇有心得。尤其擅长各种高难度冠心病的介入治疗，在冠状动脉旁路移植术后桥血管病变、慢性完全闭塞病变、左主干病变和分叉病变等复杂病变及心房颤动的左心耳封堵方面有丰富的手术经验；是上海首位全球标准认定的手术导师并受邀带教完成乌克兰国家首例左心耳封堵手术。
长期致力于冠心病急性事件链的研究，在心肌微循环评价和心肌梗死再灌注治疗方面提出了具有国际认可的原创性学术见解。多次受邀在各种国际性学术会议上进行演讲或手术演示，是多个国际大型心血管会议的国际主席团成员。
近年来主持包括国家自然科学基金重点项目在内的多项国家级科研攻关项目。以第一作者或通信作者发表SCI收录论文70余篇，总影响因子＞400分，论文被引用H指数达22分。先后编写大型学术专著30余部。获得包括教育部科技进步一等奖在内的多项省部级科技奖项。
2012年获上海市“十佳”医生称号和上海市“五一劳动奖章”。2013年获上海交通大学校长奖，2014年获宝钢“全国优秀教师奖”和首届“中国十大口碑医生”称号。
ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）溶栓治疗始于20世纪80年代，当DeWood等[1]证明心肌梗死的冠状动脉内血栓是“因”非“果”后，溶栓治疗得到快速发展。1994年发表的FTT研究荟萃分析了5.8万余例患者的临床试验数据，包括4.5万例STEMI患者，结果揭示：在发病0～12 h溶栓，可于每千人中挽救25条生命，代价是多了4例脑卒中[2]。从此，溶栓治疗地位确立，这标志着STEMI治疗从被动防守转到主动进攻。20世纪90年代中后期，随着经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的兴起，人们转向探索PCI能否用于紧急开通因血栓堵塞的冠状动脉。直接PCI在STEMI治疗中得以成功应用，并且，2003年发表的一篇纳入了23项随机对照试验的荟萃分析比较了直接PCI与溶栓治疗对STEMI的疗效，发现直接PCI患者死亡率低于溶栓患者（7%∶9%），这意味着与溶栓治疗相比，直接PCI可于每千人中多挽救20条生命；且直接PCI患者卒中发生率低于溶栓患者（1%∶2%）[3]，这也促使PCI成为治疗STEMI的首选方案。
然而，心肌梗死抢救理念“时间就是心肌，时间就是生命”的基本概念未曾动摇过。虽然PCI益处多，但可及性低，其治疗时间显然较溶栓治疗更延迟。研究发现，随着时间的推移，PCI的获益会逐渐减少，当延迟至某一时间，其获益会劣于即刻溶栓治疗。关于这一延迟的时间，全美近20万人的注册研究显示为114 min[4]；但如果患者发病在3 h内，则此时间为62 min[5]。这就意味着，发病后尽早至医院就诊，尽早再灌注才是关键[6]。CAPTIM研究甚至发现，如果患者于发病2 h内就医，溶栓治疗死亡率低于PCI[7]。PRAGUE研究发现，如果患者于发病3 h内送至医院，则溶栓治疗死亡率与PCI相当[8]。这说明在一定条件下，溶栓治疗效果并非劣于PCI。当PCI不可及时，需要尽快对患者进行溶栓治疗。
在以PCI为基础的STEMI抢救体系中出现了下列几个重要问题：①如果溶栓治疗成功了，能否立即行PCI（立即PCI）？②如果溶栓治疗失败了，能否行补救性PCI（补救性PCI）？③如果决定行PCI，患者不在有PCI条件的医院而需要转运，在转运间歇，能否进行溶栓或半量溶栓治疗（易化PCI）？④假设PCI可及的医院距离太远必须先溶栓，如果溶栓治疗成功，是主动将患者及时转运至PCI中心，还是待出现缺血症状时再转运？过去20年，学术界针对上述问题进行了诸多研究和探索，基本结论是：①立即PCI并无获益，不能做；②补救性PCI“不得不做”，因为保守或再溶栓治疗效果均不如再PCI，但此时的PCI获益显然小于直接PCI；③易化PCI无获益，相较于直接PCI，其会带来更多的出血和临床事件；④溶栓治疗成功患者，早期主动转运至PCI中心较被动等待获益更大。关于溶栓治疗与PCI关系的名词常易混淆，本文以时间为横轴来表示这种关系（图1）[9]。
近年来，国内外学者从上述第4种结论中看到了重要机遇，提出了几个重要的科学问题并逐步进行了研究和解答：①既然溶栓治疗成功患者早期主动转运行PCI较被动等待获益更大，为何立即PCI、易化PCI效果不好？②既然上述第4种结论的患者均是被动接受了溶栓治疗、主动进行了转运，那么如果患者主动接受溶栓治疗、主动进行转运，效果将会如何？是否预后一定劣于直接PCI？
上述问题的差别均在于“时机”的选择。
立即PCI和易化PCI研究的入选人群接受PCI距溶栓治疗时间均较短（＜3 h）；溶栓药物在降解纤维蛋白的同时激活了凝血酶，而后者是最强的血小板聚集刺激因子；血小板活性越高，PCI疗效越差，因此，此类患者PCI并发症发生率高，疗效差。反观被动接受溶栓治疗的患者，由于PCI不能及时实施，其接受PCI的时间多在溶栓治疗后3 h以上，效果反而较好[10]。分析原因，前期溶栓治疗已将梗死相关血管开通，使心肌得到保护并存活，再接受PCI，可保证其不发生再梗死、心力衰竭和死亡。将这种被动溶栓变为主动溶栓，再结合后续的PCI，即为药物介入治疗策略。
药物介入治疗策略的成功关键在于PCI距溶栓治疗的时间应＞3 h。
药物介入治疗策略的益处在于：①对不能立刻行直接PCI的适宜患者，可尽早开通其梗死相关动脉；②扩大了PCI时间窗，溶栓后24 h内均可行介入治疗；③对左主干等重要部位的闭塞，能尽早恢复其血流、稳定血流动力学，挽救患者生命；④有助于减轻介入治疗时的血栓负荷减少无复流现象和微循环障碍的发生；⑤5%左右的患者血管再通后的残余狭窄较轻，可免予PCI。
但药物介入治疗策略的应用仍需回答上述第2个问题：药物介入治疗策略与直接PCI相比疗效如何？
有几项重要研究回答了这一问题。①Fast-MI注册研究：作为一项长期的系列研究，最近5年的随访结果显示，溶栓治疗后接受PCI患者与行直接PCI（＜12 h）患者的5年生存率相似，且均高于延迟（＞12 h）接受PCI的患者（89.8%∶88.2%∶79.5%）[11]。②STREAM研究：该研究将发病3 h内的STEMI患者随机分配至药物介入联合组（替奈普酶＋PCI）或直接PCI组，结果显示，1年后两组患者全因死亡率和心源性死亡率均相似[12]。③笔者完成的EARLY-MYO-I研究是一项前瞻性、多中心、随机对照试验，旨在比较溶栓后早期介入治疗与直接PCI对于发病6 h内的STEMI患者的疗效和安全性。该研究结果表明，对于症状发作6 h内、介入治疗延迟超过1 h的STEMI患者，溶栓后早期介入治疗（先给予半量阿替普酶溶栓，成功后3～24 h再行早期介入治疗）策略与现有指南推荐的直接PCI策略具有相似的疗效和安全性，溶栓后早期介入治疗甚至较直接PCI获得了更优异的心外膜和心肌再灌注水平，且两组患者30 d死亡率相似。以心电图ST段回落70%以上、PCI后心外膜和心肌血流均分别达到心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction,TIMI）血流分级和TIMI心肌灌注分级（TIMI myocardial perfusion grades，TMPG）3级为完全再灌注，这一比率在溶栓后早期介入治疗组达到34.2%，而直接PCI组为22.8%，达到了非劣效终点[10]。④加拿大5583例患者的大型注册研究以半量替奈普酶溶栓，24 h内行PCI，结果发现，药物介入治疗1年的复合时间终点优于直接PCI（16.3%∶23.1%，HR＝0.84，P＝0.033）[13]。虽然药物介入治疗是否优于直接PCI目前仍不能下定论，但研究结果显示其疗效并不亚于直接PCI。
虽然介入背景下的溶栓治疗（药物介入治疗）取得了不亚于直接PCI的效果，但这些研究使用的均为纤维蛋白特异性溶栓剂，因其溶栓效果更好（EARLY-MYO-I研究用半量阿替普酶的有效率为75%[10]；STREAM研究用半量替奈普酶的有效率为64%），不良反应更少，半衰期更短[12]。因此，这一结论尚不能覆盖所有溶栓药物。理论上，前期溶栓成功率越高的药物，与随后PCI组合起来的药物介入治疗策略模式获益越大。
尽管目前国内外指南均仅推荐在发病2 h内无法行直接PCI的患者接受溶栓治疗，但实际操作中，这一2 h的时间差仅为估计值，对于发病3 h内的患者，此时间差仅为1 h[5]。因此，真实世界中需要接受溶栓治疗的需求仍很大。保守估计，我国每年有21万～25万例STEMI患者，以2016年为例，当年接受直接PCI的患者为5.6万例，约占其1/4[14]，这还是在近年胸痛中心大力普及和基层化的情况下的数据，这其中有多少患者符合指南规定的“门-球”时间？美国注册数据约为50%[15]，欧洲约为35%[16]；我国幅员辽阔，经济、社会、地理等资源分布不均衡，假设我国抢救时间与技术水平等能达到美国水平，真正能从直接PCI获益的STEMI患者仅占1/8（不足13%），这意味着我国每年应有15万～ 20万例潜在的接受溶栓治疗的STEMI患者。从卫生经济学角度考虑，是大力建设导管室来提高PCI的可及性，还是通过溶栓治疗结合早期PCI的药物介入治疗策略进行STEMI急救系统的建设，答案不言而喻。
必须指出的是，当代溶栓治疗与10～20年前的溶栓治疗有本质区别，治疗目的、治疗药物、治疗理念均不相同。①治疗目的：当代溶栓治疗以PCI为大背景，是STEMI治疗的组成部分，其目的在于早期开通梗死相关动脉，尽早尽快保护心肌[17]；②治疗药物：随着近年来溶栓药物研究的进展，其已更新至第三代，具有纤维蛋白特异性结合位点、疗效好、再通率高、应用方便、可以静脉弹丸式推注等特点的溶栓药物是目前的主流；③治疗理念：溶栓治疗不是治疗的终点，而是STEMI急救体系链中的重要组成部分。
针对本期杂志的重点号，我们邀请了国内溶栓治疗领域的知名专家，从溶栓药物的应用、适应证、禁忌证、溶栓疗效评估、溶栓治疗前后抗凝药物配合使用等方面进行了系统的综述，相信这对临床开展溶栓治疗将有重要帮助。
参考文献
[1] DEWOOD M A, SPORES J, NOTSKE R, et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 1980, 303(16):897-902.
[2] No authors listed. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group[J]. Lancet, 1994, 343(8893):311-322.
[3] KEELEY E C, BOURA J A, GRINES C L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials[J]. Lancet, 2003, 361(9351):13-20.
[4] PINTO D S, KIRTANE A J, NALLAMOTHU B K, et al. Hospital delays in reperfusion for ST-elevation myocardial infarction: implications when selecting a reperfusion strategy[J]. Circulation, 2006, 114 (19):2019-2025.
[5] NALLAMOTHU B K, BATES E R. Percutaneous coronary intervention versus fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: is timing (almost) everything?[J]. Am J Cardiol, 2003, 92(7):824-826.
[6] 颜红兵，向定成，刘红梅，等．ST段抬高型急性心肌梗死院前溶栓治疗中国专家共识[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2018，10（4）：1-10．
[7] BONNEFOY E, LAPOSTOLLE F, LEIZOROVICZ A, et al. Comparison of Angioplasty and Prehospital Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction Study Group. Primary angioplasty versus prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction: a randomised study[J]. Lancet, 2002, 360(9336):825-829.
[8] WIDIMSKÝ P, BUDEŠÍNSKÝ T, VORÁČ D, et al. Long distance transport for primary angioplasty vs immediate thrombolysis in acute myocardial infarction: final results of the randomized national multicentre trial--PRAGUE-2[J]. Eur Heart J, 2003, 24(1):94-104.
[9] MADAN M, HALVORSEN S, DI MARIO C, et al. Relationship between time to invasive assessment and clinical outcomes of patients undergoing an early invasive strategy after fibrinolysis for ST-segment elevation myocardial infarction: a patient-level analysis of the randomized early routine invasive clinical trials[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8(1 Part B):166-174.
[10] PU J, DING S, GE H, et al. Efficacy and Safety of a Pharmaco-Invasive Strategy With Half-Dose Alteplase Versus Primary Angioplasty in ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction: EARLY-MYO Trial (Early Routine Catheterization After Alteplase Fibrinolysis Versus Primary PCI in Acute ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction)[J]. Circulation, 2017, 136(16):1462-1473.
[11] DANCHIN N, POPOVIC B, PUYMIRAT E, et al. Five-year outcomes following timely primary percutaneous intervention, late primary percutaneous intervention, or a pharmaco-invasive strategy in ST-segment elevation myocardial infarction: the FAST-MI programme[J]. Eur Heart J, 2020, 41(7):858-866.
[12] ARMSTRONG P W, GERSHLICK A H, GOLDSTEIN P, et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 2013, 368(15):1379-1387.
[13] BAINEY K R, ARMSTRONG P W, ZHENG Y, et al. Pharmacoinvasive Strategy Versus Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Elevation Myocardial Infarction in Clinical Practice: Insights From the Vital Heart Response Registry[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2019, 12(10):e008059.
[14] 何奔，韩雅玲．中国ST段抬高型心肌梗死救治现状及应有对策[J]．中华心血管病杂志，2019，47（2）：82-84．
[15] VORA A N, HOLMES D N, ROKOS I, et al. Fibrinolysis use among patients requiring interhospital transfer for ST-segment elevation myocardial infarction care: a report from the US National Cardiovascular Data Registry[J]. JAMA Intern Med, 2015, 175(2):207-215.
[16] TERKELSEN C J, SØRENSEN J T, MAENG M, et al. System delay and mortality among patients with STEMI treated with primary percutaneous coronary intervention[J]. JAMA, 2010, 304(7):763-771.
[17] 国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会．急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2019，11（1）：40-65．
推荐阅读
急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南(第2版)
ST段抬高型急性心肌梗死院前溶栓治疗中国专家共识
最新汇总，建议收藏｜心血管指南集锦
