来源：神经小灵通
急性缺血性卒中(AIS)是世界范围内危害人类健康最严重的疾病之一，常导致严重的残疾，复发和死亡的风险都很高。尽管卒中加剧了全球负担，令人欣慰的是，现阶段对AIS治疗取得了重大进展。自2013年AIS患者早期处理指南发布以来，新的高质量证据使AIS的循证治疗发生了显著变化，如影像评估、超越时间窗的治疗、新的溶栓药物、发病时间未知的卒中溶栓治疗，以及轻微卒中的双重抗血小板治疗等。特别是在2015年，五项机械血栓清除术临床试验结果的公布，促进了2013年AIS患者早期管理指南尤其是血管内治疗部分的更新。
五年后，聚焦于发病6小时以上AIS的DEFUSE 3及DAWN研究纳入标准发表，提示机械血栓清除术对发病6-24小时的卒中患者仍具有显著益处。因此，美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)于2018年1月发布了新的指南取代了2013年发布的版本，并在新版中删除了部分具有争议的章节。
2020年6月，Neuroscience Bulletin 邀请南京鼓楼医院神经内科的徐运教授对AHA/ASA和中国2018-2019年AIS指南中关于影像学评估、静脉(IV)溶栓、机械取栓和抗血小板治疗方面提出了一些新建议和评论。
多模态成像指导下的精准溶栓和血栓清除
静脉注射溶栓药物阿替普酶的益处具有时间依赖性，在治疗时间窗内越早治疗会带来越多的益处。研究表明在各种不同的医院环境中，到达医院并完成成像时间的中位数或均数不超过20分钟是可以实现的。因此，2018年指南建议“在到达急诊科(ED)后20分钟内，可以对至少50%有望接受静脉注射阿替普酶和/或机械血栓清除术的患者进行脑成像研究”。然而，由于在DEFUSE 3及DAWN研究纳入标准试验中缺乏详细的筛查信息，从而限制了对在超过6小时时间窗口的人群中时间对预后真实影响的估计，因而在2019年的更新版本中删除了这些特定值。然而，脑成像应该尽快进行，并且这些特定的值可以被设置为潜在的目标。
此外，新的指南强调，对于符合静脉注射阿替普酶的患者，应尽快进行治疗，而不是因进行额外的多模态神经成像而推迟，包括增强的计算机断层扫描/磁共振成像(CT/MRI)、CT血管成像加CT灌注成像(CTP)或MR血管造影加弥散加权成像(DWI)或MRI灌注成像。非增强CT是NINDS和ECASS III试验中唯一使用的神经成像手段，它足以决定大多数患者是否使用静脉注射阿替普酶。这些建议意味着，符合溶栓条件的可疑轻度患者在静脉注射阿替普酶治疗前应该接受非增强CT扫描，而不是多模态神经成像，即使正在考虑行机械血栓清除术。
对于某些卒中患者，由于最新的临床试验取得了良好结果，对静脉溶栓或机械血栓清除术的资格评估提出了一些新的脑和血管成像建议。对于醒后卒中或发病时间未知大于4.5小时的患者，指南建议DWI-FLAIR(液体衰减反转恢复成像)失配可能有助于选择那些可以在根据唤醒试验识别卒中症状4.5h内受益于静脉注射阿替普酶治疗的患者。
根据DEFUSE 3及DAWN研究临床试验，对于距最近一次看起来正常6-24小时的前循环卒中患者，指南建议CTP或弥散加权MRI加或不加MRI灌注能够帮助患者选择是否可行机械性血栓清除术。事实上，多模态CT比多模态MRI更广泛、更快速、更方便。因此，多模态CT在我国的应用越来越广泛。
此外，指南不建议符合条件的患者在静脉注射阿替普酶之前进行以排除脑微小出血灶为目的的MRI检查，同时建议对于疑似颅内大血管闭塞且无肾损害病史的患者在血肌酐浓度结果出来之前进行CTA以选择是否行血管内治疗。这些详细建议的目的是减少就诊时间，防止溶栓延迟，而且这些评估的标准化有利于避免临床实践中的争议和冲突。
静脉溶栓
脑卒中发病后前3小时内静脉溶栓的安全性和有效性得到了多个随机对照试验(RCTs)联合数据的有力支持，并在许多国家得到了广泛社区经验的验证。随着静脉注射阿替普酶治疗的有效性和真正的风险被明确，其资格标准也随着时间的推移而改变。因而，与2013年指南相比，2018年指南和2019年的更新修订并明确了静脉溶栓的适应症和禁忌症，这保证了更多的AIS患者从这一治疗中受益。
与2013年的指南不同，对于在3-4.5小时时间窗内的大于80岁高龄患者，2019年的更新建议静脉注射阿替普酶是安全的，可以与年轻患者一样有效。ECASS III试验特别确认了症状出现后3-4.5小时期间静脉注射阿替普酶的疗效，但其排除了80岁的患者。后来，对多项试验的综合分析表明，80岁以上的患者与80岁或80岁以下的患者取得了类似的益处，特别是在早期治疗的情况下。在2019年的更新中，轻度卒中被设置为一个具体的子项，并提供了三个新的建议。
对于轻度致残性卒中症状，对于缺血性卒中发作后或距最后一次看似正常3-4.5h内的患者，静脉溶栓可能是合理的。然而，值得注意的是，轻度非致残性卒中症状[NIHSS(NIH卒中量表)评分0~5分]的患者，对于那些缺血性卒中发作后或距最后一次看似正常3-4.5小时内治疗的患者，不推荐使用静脉注射阿替普酶。这是基于PRIMS随机对照试验的结果，结果表明，在发病3小时内轻度(NIHSS评分0-5)的AIS患者中，静脉注射阿替普酶没有任何益处。然而，由于这项研究很早就结束了，可能需要进行额外的研究。建议发病时间不明的AIS患者在卒中症状识别后4.5h内，在缺血区MRI扩散加权成像与FLAIR不匹配的指导下接受静脉注射阿替普酶治疗。证据来自2018年的唤醒随机对照试验，该研究随机选择了503名AIS患者，这些患者在卒中症状识别后4.5小时内醒来或发病时间不清楚，可以接受静脉阿尔替普酶治疗。
这项试验表明，在90天时，阿替普酶组和安慰剂组分别有53.3%和41.8%的患者评分达到了改良Rankin评分量表(mRS)的主要终点0-1分(P=0.02)。后来的荟萃分析显示，对卒中后4.5-9小时或醒后卒中有可挽救脑组织时的急性脑梗死患者接受阿尔替普酶治疗后3个月的功能恢复情况优于安慰剂组(OR 1.86，95%可信区间 1.15~2.99，P=0.011)。使用阿替普酶的患者症状性脑出血发生率较高，但这一增加并不否定溶栓治疗的总体净效益。这意味着，通过PW-MRI或CTP选择的符合条件的AIS患者的静脉溶栓时间窗延长了，这也意味着更多的患者将从这种治疗中受益。
此外，这些准则对某些特定条件提出了新的建议。首先，对于有高密度MCA征象的卒中患者，静脉注射阿替普酶治疗可能是有益的，因为对AIS患者的静脉注射阿替普酶治疗随机对照试验数据分析表明，阿替普酶治疗和基线CT上的高密度MCA征象之间的临床结果没有统计学上显著的有害交互作用。
其次，静脉注射阿替普酶对患有已知镰状细胞疾病并伴有AIS的成年人可能是有益的。第三，对于MRI显示有脑微出血史的符合条件的患者（不超过10个微小出血灶），静脉注射阿替普酶对于是合理的，但当超过10个微小出血灶时，静脉溶栓可能会增加症状性脑内出血的风险，除非有潜在的巨大实质性益处外不建议阿替普酶治疗。所有这些新的建议都表明溶栓对于特定的情况是有益的，从而确保更多的患者接受阿尔替普酶治疗获益。
机械取栓术
最近，早期卒中的血管内治疗取得了重大进展，延长了时间窗。根据DEFUSE 3及DAWN研究的结果，2018年指南中提供了两个与机械血栓摘除术相关的新建议，用于症状发作超过6小时AIS患者，并在2019年更新中进行了更为详细的格式重排，以期通过延长时间窗口选择更多符合条件的患者进行血管内治疗。
在2015年的血管内治疗指南中，6个随机试验(MR CLEAN、SWIFT PRIME、EXTEND-IA、ESPOVE、REVASCAT和THRACE)的结果支持I类、LOE(证据水平)*级A**的患者，建议在卒中发作后6小时内，对确定的患者组进行机械血栓清除术，主要使用支架取回器设备。2018年，两项杰出的临床试验证明了卒中患者发病6小时后进行血栓清除术的有效性和安全性。曙光试验以临床影像不匹配(NIHSS评分与CTP或弥散加权MRI的影像表现相结合)为资格标准，选择前循环大血管闭塞患者在距上次已知正常时间6~24小时内接受机械取栓治疗。
这项试验显示，治疗组在90天的功能结果方面总体受益(mRS评分0-2分，49%:13%；调整后差异33%；95%可信区间21-44)。FUSE 3试验以灌注核不匹配和最大核大小为影像学标准，选择距上次观察良好6-16h的前循环大闭塞患者行机械取栓术。这项试验显示治疗组在90天时的功能结果有好处(mRS评分0-2分，44.6%：16.7%；相对危险度2.67；95%可信区间1.6-4.48；P<0.0001)。DEFUSE 3及DAWN研究是当前仅有的两种从发病起6小时以上显示出机械血栓清除术益处的RCT。
因此，只有这些试验中的一项或另一项的合格标准才能用于患者选择。虽然未来的随机对照试验可能会证明，可以使用额外的资格标准来选择从机械血栓切除术中受益的患者，但目前，在临床实践中应该严格遵守“DEFUSE 3及DAWN研究”资格标准。
抗血小板治疗
抗血小板治疗是有效预防和治疗AIS的基石。新的证据主要来自对轻度卒中和高危短暂性脑缺血发作(TIA)患者的临床试验结果。首先，新指南的一项修改与轻微非心栓性缺血性卒中(NIHSS评分<=3)的双重抗血小板治疗有关，根据CHANCE and POINT的实验证据，推荐强度从COR(推荐级别)IIa、LOEB级的随机患者提高到COR I、LOE *级A**。2013年，在中国进行的CHANCE 试验研究了在24小时内开始的短期双重抗血小板治疗对轻度卒中或高危TIA患者(ABCD2评分>=4)的疗效。给药方案是氯吡格雷300毫克，然后每天75毫克，连续90天，前21天加阿司匹林75毫克，或安慰剂+阿司匹林(每天75毫克，90天)。
所有参与者在第1天接受临床医生确定的剂量为75-300 mg的开放标签阿司匹林治疗。在第90天，主要结果表明对于复发性卒中(缺血性或出血性)的治疗，双重抗血小板治疗效果优于于单用阿司匹林组(相对危险度0.68；95%可信区间 0.57-0.81；P<0.0001)。2018年，在西方国家进行的POINT试验中，招募了类似的轻微卒中(NIHSS评分<=3)或高危TIA(ABCD2评分>=4)症状发作12小时内的患者群体。
患者被随机分配到氯吡格雷+阿司匹林(负荷剂量为600 mg氯吡格雷，第2~90天每天75 mg)+ 开放标签阿司匹林(50 mg/d~325 mg/d)治疗组以及单用阿司匹林(50 mg/d~325 mg/d)治疗组，疗程为90天。与单用阿司匹林相比，阿司匹林+氯吡格雷的缺血事件较少(5%：6.5%；相对危险度0.75；95%可信区间 0.59~0.95；P=0.02)，但大出血较多(0.9%：0.4%；相对危险度2.32；95%可信区间1.10~4.87；P=0.02)。一项包括FASTER、CANCESS和POINT的综合分析得出结论，在开始服用双重抗血小板药物后21天内，最早可在10天内停止，可能会使获益最大化，危害最小化。
另一项与抗血小板治疗有关的新建议是，根据SOCRATES试验结果，即对轻度卒中患者(NIHSS评分<=5)或短暂性脑缺血发作(ABCD2评分>=4)24小时内分别开始使用替加雷尔与阿司匹林，不推荐将替加雷尔代替阿司匹林，用于治疗轻度急性卒中患者。考虑到卒中、心肌梗死或死亡的综合终点的基础预后时间长达90天，替卡雷尔组并未发现优于阿司匹林(相对危险度0.89；95%可信区间 0.78-1.01；P=0.07。然而，由于两组之间没有显著的安全性差异，替加雷尔可能是对阿司匹林有禁忌症的卒中患者的合理替代品。
对2018年指南的一个微小修订是删除了“初始剂量为325毫克”的特定剂量推荐，因为阿司匹林对AIS患者抗血小板治疗的安全性和益处是通过两项大型临床试验确定的，这些试验中，患者在发病后24-48小时内服用剂量均在160-300毫克之间。
总之，在大量临床试验中获得的越来越多的证据，这为制定更详细的AIS早期管理措施提供了新的支持，最终为患者带来更多潜在的益处。
参考文献：
Shuwei Qiu,Yun Xu. Guidelines for Acute Ischemic Stroke Treatment. Neurosci Bull, 2020.