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《肿瘤免疫治疗的故事》的第五回第一章的第二节《艾利森与CTLA-4相关的专利家族》。
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本期内容
本期为医学科普著作《肿瘤免疫治疗的故事》的连载第37期，即：《肿瘤免疫治疗的故事》的第五回第一章的第三节《本庶佑与CD-1相关的专利申请》。
3、本庶佑与CD-1相关的专利申请
PD-1受体由日本京都大学本庶佑（Honjo Tasuku）教授于1992年发现。
此时的本庶佑跟当初在90年代与艾利森一起竞争的科学家们一样，发现了PD-1能够抑制免疫细胞的作用后，也没有往肿瘤治疗这方面去想，而是认为可能与免疫系统相关疾病有关。
日本京都大学本庶佑（Honjo Tasuku）教授
但是，当时本庶佑误打误撞地申请了一个重要的专利：substance specific to PD-1（JP）来保护PD-1的抗体，随后以此专利为优先权申请了国际专利WO03011911 （A1），进而在日本、欧洲、美国布局了一系列专利申请。
本庶佑与美国免疫学家詹姆斯·艾利森于2018年获诺贝尔生理学或医学奖
实际上，本庶佑教授迈出的第一步就并不顺利。如同许多专注于科研的机构一样，京都大学在专利申请上并没有许多经验，无法为他提供协助。
2002年，本庶佑教授不得不依靠自己在业界的人脉，找到日本药企小野制药（Ono Pharmaceutical，OP）提出联合开发具体的抗PD-1抗体。但是此时肿免疫治疗的理念尚未深入人心，小野制药不愿出资金支持。
万幸的是，小野制药帮助本庶佑教授申请了一系列的专利，从1996年到2016年期间，小野制药与本庶佑教授共同申报了8项关于PD-1、PD-L1或PD-L2的专利，成为8项专的共同拥有者。其中美国专USUSS698S20，US5629204分别要求保护这种蛋白质分子的氨基酸序列和基因编码序列中国同族专利（CN1080311C），US78S8746则要求保护特异性结合PD-1的化合物，US9439962要求保护试验抗PD-1和PD-L1抗体治疗肿瘤的应用，这些专利牢牢控制了该蛋白质分子的相关抗体究的全部下游战场。
最厉害的是，在2001年6月左右，本庶佑与小野制药一起提交了一项国际专利：人PD-1特异性物质（substance specific to human PD-1，EP1445264A1）。在这个专利保护下，任何物质，只要特异性与人PD-1蛋白结合，就侵犯了本庶佑和小野制药的专利。这个专利在今天可能不会被批准：专利的内容主要是PD-1的基因和蛋白序列，没有列出证据证明阻断PD-1可以用作免疫疗法。
虽然有了专利，但并不意味着有医药公司就愿意协助本庶佑开发这款免疫疗法。当时，不少试图用免疫疗法治疗癌症的临床试验都以失败告终，包括与PD-1合作申请专利的小野制药公司在内，本庶佑教授接触的所有日本公司都对这个想法表示怀疑，不愿承接研发项目。本庶佑看到在日本国内基本没戏，无奈之下，转而寻求与美国的风险投资企业合作。
有趣的是，相隔一个太平洋的梅达瑞克斯公司对此产生了浓厚的兴趣。总部位于普林斯顿的梅达瑞克斯拥有业内先进的全人源抗体开发平台，正在寻找富有潜力的研发项目。
1999年，这家公司曾与艾利森教授达成合作，开发针对CTLA-4的抗体药物（这款名为ipilimumab的抗体后来于2011年获美国FDA批准上市，商品名为Yervoy）。
梅达瑞克斯公司通过在1999年跟艾利森的合作中接受了免疫检查点的理论，所以在2001年发现了本庶佑关于PD-1的论文之后，很快意识到，这可能是下一个CTLA-4。
梅达瑞克斯公司在2001年对PD-1开始立项，同年底就拿到抗体，后来发现绕不开本庶佑的专利，又加上希望有人能够分担临床研究的费用，于是找到了本庶佑和当时本庶佑的合作公司小野制药谈后续合作。
2004年前后，梅达瑞克斯一方面和日本小野制药公司展开谈判，一方面也在构建自己的专利保护壁垒，赶在双方达成协议前的2005年5月9日，提交了多份和PD-1相关的专利，主要有：使用抗PD-1抗体治疗癌症的方法、人类PD-1单克隆抗体抗体和治疗癌症的方法，使用抗PD-1抗体单独或结合其他免疫治疗、使用抗PD-1抗体结合CTLA-4抗体治疗癌症的方法等等。
先前有不少中文报道中认为小野制药参与了PD-1抗体的开发，一个理由就是上述专利中有小野制药的名字。事实上，上述几份专利的申请机构和发明人均来自梅达瑞克斯，与小野制药完全无关。权利人中包含小野制药的原因是2014年6月，百事美施贵宝和小野制药为了准备起诉默沙东，双方交叉持有相互授权对方一系列专利，从而在这些专利上添加了小野制药。
另外，起初小野制药并没有资助本庶佑教授的早期研究，而是帮助本庶佑申请专利，成为专利的共同拥有者。一年后，小野公司拿到了一个长长的专利名单，并试图根据此名单筛选有潜质的PD-1*制剂抑**，优先开展临床研究，但是直到2002年，没有能够选出具体优先研发哪个产品。2005年，情况出现了转机，小野制药与美国制药企业梅达瑞克斯合作，联合开发PD-1和PD-L1*制剂抑**。（本期内容结束
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备注：
以上参考文献，是作者早年发表在科学期刊上的与本文相关的文章。有兴趣者可到国内外相关文献数据库浏览或*载下**全文。
肿瘤免疫治疗的故事（第1-5期导读）
肿瘤免疫治疗的故事（第6-10期导读）
肿瘤免疫治疗的故事（第11-15期导读）
肿瘤免疫治疗的故事（第16-20期导读）
肿瘤免疫治疗的故事（第21-25期导读）
肿瘤免疫治疗的故事（连载三十六）
癌症治疗的革命：CAR-T细胞疗法的前世今生（导读） （重点推荐）
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