上海交通大学附属第一人民医院神经内科顶级专家王乔树主任的课，讲的很棒❤
题目：抗栓治疗相关脑出血
课程简介
抗栓包括溶栓、抗凝和抗血小板治疗，在目前脑血管疾病的临床运用中较为广泛，抗栓治疗后继发颅内出血是脑卒中溶栓后的最常见的并发症。临床上抗栓治疗与脑出血有什么关系？抗栓治疗相关的脑出血又该如何处理？上海交通大学附属第一人民医院神经内科王乔树主任讲解《抗栓治疗相关脑出血》。
流行病学
1. 脑出血是脑卒中第二常见原因，发病率为25/10万。
2. 脑出血发病1个月内死亡率为40%，随年龄增长死亡率增高。
3. 脑出血发病患者中，25%在服用口服抗凝药物，20%在服用抗血小板药物。
4. 抗栓药物所致脑出血不良预后比率分别为：华法林50％-75%，抗血小板药物43％-58%，未用抗栓药物20%－50%。
抗栓治疗与脑出血的关系
1. 抗栓治疗是否增加脑出血？
(1)日本的一项针对老年人口的多中心注册研究入组了14599例高血压性脑出血患者。与抗栓药物有一点的相关性，随着年龄增长，服用抗栓药物量会增加，也会与抗凝药物一起服用。
图 日本研究数据
(2)2015年的一项荟萃分析纳入最近4个抗栓药物治疗非ST段抬高急性冠脉综合征的研究，共37815例患者，其中135（0.4%）出现颅内出血（ICH）。从入组到ICH的平均时间是205天。
颅内出血的分布为脑出血（50.4%），硬膜下出血（31.1%），蛛网膜下腔出血（18.5%），脑室出血（11.1％）。致死性脑出血占33.3%。
图 颅内出血分布数据
颅内出血的相关性因素，分别为高龄、抗栓药物的数量，既往脑卒中病史和收缩压水平。
图 颅内出血的相关性因素数据
该研究的局限：缺乏入组后其它相关治疗的数据；以抗栓治疗作为复合数据，没有区分不同抗栓药物。
2. 抗栓治疗相关脑出血发生在什么部位？
意大利的一项多中心前瞻性观察试验：口服抗凝药物相关脑出血多发生在脑叶，未发现抗血小板药物与特定出血部位相关。
图 样本数据
该研究的局限：样本量偏小，尤其是高INR分层亚组；影像学缺乏对颅内微出血的评价。
3. 抗栓治疗是否与脑微出血相关？
(1)脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs，或MBs)是脑内微小血管病变所致、以微量出血为主要特征的一种脑实质损害。磁共振新技术GRE-T2*WI对微小出血后的残余痕迹（含铁血黄素的沉积）敏感性很高；表现为均匀一致的2-5mm的卵圆形低信号或信号缺失，病灶周边无水肿。脑微出血的危险因素包括：年龄、高血压、脑白质病变、脑淀粉样血管病、胆固醇水平等。
(2)德国一项回顾性注册研究入组785例急性缺血性脑卒中患者，平均年龄63.9，MRI发现其中186（23.7%）例患者有微出血，微出血更多出现在房颤患者（30.5％ vs 22.4％），口服抗凝药（华法林）与微出血增多相关（36.7％ vs 22.8％，P ＝ 0.03），尤其多发微出血（n>10)。
图 年龄与用药数据
该研究表明华法林可能与脑微出血相关，高龄可能是微出血更相关的因素，该研究未包括新型抗凝药物，且样本量较小。
(3)荷兰的鹿特丹研究是一项基于社区老年人口的横断面研究，研究者纳入60岁以上老年人口1062例，采用MRI检测脑内微出血。
图 相关对照组数据
研究提示阿司匹林与脑叶微出血明显相关，但该横断面研究缺乏前瞻性纵向设计，无症状性颅内出血的数据。
4. 双抗是否较单抗增加脑出血风险？
日本的一项前瞻性多中心观察性研究：入组4009例应用抗栓治疗心脑血管病患者，平均年龄69岁，其中男性2728例，分为单纯抗血小板组（47.2%），双重抗血小板组（8.7％），华法林组（32.4%），华法林加抗血小板组（11.7%）。平均随访19个月。主要终点时间为致命的或严重的出血事件。
图 单抗双抗研究数据
双重抗血小板治疗与致命的或严重出血事件明显相关，其中症状性颅内出血发生率为0.34%（单抗），0.60%（双抗）。
该研究的局限：基线数据的不均衡；入组病人抗栓治疗平均时间为5年，大部分患者对药物耐受良好，可能降低出血的发生率；双抗的病例数较少；没有氯吡格雷的数据。
抗栓治疗相关出血的处理
1. 抗凝治疗时发生颅内出血如何处理？
(1)日本进行了一项针对非瓣膜性房颤病人发生颅内出血后抗凝治疗的问卷调查。329名医生接受了调查，所有医生在出血后停用了华法林，94%的医生采用Vit K（63%）、新鲜冰冻血浆（20%）、凝血酶原复合物（10%）。
脑出血后91%选择重新开始抗凝治疗，3%选择抗血小板治疗，6%选择停止抗栓治疗。重启抗凝治疗的时间选择为：4天内7%，5-7天21%，8-14天25%，15-28天28%，29天以上18%。
(2)德国的一项回顾性队列研究纳入19家高级医院中心的1176例口服抗凝药相关出血患者的长期预后，包括与INR及血压水平相关的血肿扩大，重新启动抗凝治疗与否对出血及缺血事件的影响等，用mRS评价临床结局。
图 INR与血压相关研究数据
出血4小时内INR<1.3，收缩压<160mmHg，与血肿扩大呈负相关。
图 出血后重启抗凝治疗研究数据
在1年的随访期，出血后重启抗凝治疗组（华法林）缺血性事件明显减少。
图 出血后是否重启抗凝治疗再次出血研究对比
在1年的随访期，出血后重启抗凝治疗组（华法林）与未重启组比较出血性事件无差异。
图 出血后是否重启抗凝治疗生存率研究对比
在1年的随访期，出血后重启抗凝治疗组（华法林）与未重启组比较生存率有明显差异。
图 尚在进行研究的心源性非瓣膜病相关脑出血抗凝治疗研究
2. 如何逆转抗凝药物相关脑出血？
(1)维生素K拮抗剂所致脑出血：推荐给予维生素K（Vit K），凝血酶原复合物（PCC）或新鲜血浆（FFP），PCC可以更快纠正INR，建议联合应用Vit K和PCC。
(2)但由于华法林的长半衰期（40h），反复监测INR是必要的，有时可以重复给予PCC。
(3)比较PCC、FFP及重组Factor VIIa治疗抗凝相关脑出血的临床试验在进行中。
(4)新型口服抗凝药物（NOACs）所致脑出血：NOACs一般分为影响Factor IIa (dabigatran)和影响Factor Xa （rivaroxaban，apixaban，edoxaban），半衰期8-17h，从肾脏代谢。
(5)与INR之于华法林不同，NOACs没有可靠的监测手段，也没有特异性拮抗剂，对于NOACs相关脑出血可以在个体化原则上给予PCC、FFP、Factor VIIa或activated PCC FEIBA (factor VIII inhibitor bypassing activity)。
(6)在服用NOACs 2小时内，可以给予活性炭。
(7)dabigatran相关脑出血可以考虑血液透析。
3. 抗血小板治疗时发生颅内出血是否停用？
目前无随机对照试验回答该问题
(1)消化道出血：香港中文大学沈祖尧等入组了156例消化道溃疡出血的患者，随机分为小剂量阿司匹林（80mg）加抑酸剂组和停用阿司匹林组。主要终点为30天内再发消化道出血，次要终点为8周后全因死亡。研究显示阿司匹林组再发出血增多。
图 消化道出血研究数据
阿司匹林组全因死亡和心脑血管死亡明显减少
图 消化道出血阿司匹林组全因和心脑血管死亡率
(2)英国爱丁堡的一项单中心回顾性研究入组417例颅内出血患者，其中120例出血后给予抗血小板治疗，研究提示颅内出血后缺血性卒中和心肌梗死多于出血性卒中，出血后给予抗血小板药物与继发出血或缺血事件均不相关。
(3)哈佛大学Mass General Hospital进行一项单中心前瞻研究，比较脑叶出血后给予阿司匹林与否对再发脑出血的影响。脑叶出血后给予阿司匹林增加再次出血风险，但该结论缺乏进一步验证。
图 再次出血风险研究
总结相关治疗策略
1. 脑深部出血一般与高血压相关，再发缺血的风险可能超过出血。
2. 位于脑叶的出血多于脑淀粉样血管病有关，出血的风险可能超过缺血。
3. 心脏机械瓣膜一般认为你是给予华法林的绝对指证，如果脑出血同时合并淀粉样脑血管病，可能出血和缺血的风险相当。
4. 对于抗血小板药物相关出血同时怀疑合并淀粉样血管病，是否重启抗血小板治疗目前没有一致意见，相关临床试验在进行中。
5. 对于脑出血原因考虑与高血压相关，一般建议重启抗血小板治疗，如同时合并房颤或心脏瓣膜病，新型抗凝药可能由于华法林；对于脑出血原因考虑与脑淀粉样血管病相关，不建议启动口服抗凝药物，启动抗血小板药物也应非常慎重。
6. 控制血压和INR无论对深部出血和脑叶出血都同样重要。
7. 重启抗栓治疗的时间目前没有一致意见，一般建议脑出血1-2周后启动。
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