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肿瘤电场治疗不仅可以有效改善脑胶质瘤患者生存，而且使用便捷，副作用小，可以显著提升患者生活质量。
2018年8月25日，在诊断脑胶质瘤仅仅1年后，刚刚过完82岁生日的美国参议员约翰•麦凯恩去世；
2018年3月18日，曾自嘲“连阎王都不敢收”的著名作家李敖在诊断脑胶质瘤后不到3年就病逝，享年83岁；
2015年5月30日，美国前副总统乔•拜登的儿子博•拜登在经过两年与脑胶质瘤的抗争后，离开了这个世界，享年46岁；
2009年8月25日，美国参议员爱德华•肯尼迪在诊断脑胶质瘤15个月后病逝，终年77岁。
和他们一样，大部分脑胶质瘤患者都活不过两年……
脑胶质瘤这么可怕，真的一点办法都没有吗？
01
脑胶质瘤5年生存率不足5%，
亟需创新治疗手段
脑胶质瘤是神经外科最为常见的原发性颅内恶性肿瘤，侵袭性强、极易复发，且其发病机制尚不明了。而胶质母细胞瘤（GBM，WHO IV级）作为原发性恶性中枢神经系统肿瘤中发病率最高的肿瘤，占所有胶质瘤一半以上，且最具侵袭性，患者临床预后极差，给家庭和社会造成了严重负担。
天津医科大学总医院神经外科副主任杨学军教授表示：
脑胶质瘤被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一[1]，目前针对胶质母细胞瘤和脑胶质瘤的标准治疗方式，仍然是以外科手术、放疗和化疗为主的综合治疗，但复发率接近100%，5年生存率不足5%，患者中位生存期仅15个月。
虽然近年来国内外学者持续不懈努力，开展了大量的临床研究，但一直没有经临床验证能够有效延长胶质母细胞瘤患者的生存时间的新手段出现。
因此，脑胶质瘤患者亟需新的治疗方法，以改善生存，提高生活质量。
01
5年生存率翻番，
肿瘤电场治疗开启脑胶质瘤治疗新纪元
与大多数脑胶质瘤患者相比，罗伯特•狄尔邦迪是幸运的[2]。
罗伯特是著名瑞士自行车赛冠军，他曾在莫斯科奥运会四千米竞赛中获得金牌。在被诊断脑胶质瘤后，罗伯特接受了标准疗法，包括手术和高强度放化疗。然而，治疗一年后脑胶质瘤复发，当时医生告诉他只有三个多月的寿命。
在这种情况下，罗伯特加入了肿瘤电场治疗的临床试验：
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治疗第6个月，肿瘤开始缩小；
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第12个月，大部分肿瘤已经消失；
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第5年，他仍然活着，而且还在工作。
就像奇迹一样，罗伯特不仅活了下来，而且还很健康，日常生活基本不受影响。
如下图所示，患者在剃光头发后，把像绷带一样的电场贴片戴上去就可以，便捷无创，副作用较小。
图1：穿戴着肿瘤电场治疗装置的罗伯特•狄尔邦迪
那么肿瘤电场治疗是如何杀死癌细胞的呢？
作为继手术、放疗、药物疗法之后的全新肿瘤治疗手段，肿瘤电场治疗是一种通过便携式、无创的医疗器械实施的疗法，其原理是通过低强度、中频（200 kHz）交流电场，作用于增殖癌细胞的微管蛋白，干扰癌细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长[3]。同时，肿瘤电场治疗对正常细胞无影响。
简单来说，在癌细胞分裂过程中，需要微管蛋白有序排列为链条，并牵引着染色体一分为二，变成两个癌细胞，最后不断分裂形成无限增长的肿瘤。而微管蛋白是有电极的，如果受到持续的外界电场干扰，就会无法形成链条，使癌细胞不能正常分裂，走向凋亡。
问题又来了，虽然听起来很有道理，但到底有没有临床研究证据呢？我们要拿数据说话。
2017年《美国医学会杂志》（JAMA）发表了针对新诊断脑胶质瘤患者的国际III期多中心临床研究EF-14的结果[4]。该研究共纳入695名完成放化疗的脑胶质瘤患者，随机接受肿瘤电场治疗+替莫唑胺联合治疗或单用替莫唑胺。
结果显示，与单用替莫唑胺相比，肿瘤电场治疗+替莫唑胺联合治疗显著延长中位无进展生存期 （PFS） 和中位总生存期 （OS）：
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中位PFS从4.0个月延长至6.7个月（HR 0.63；95%CI 0.52-0.86；P<0.001）；
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中位OS从16.0个月延长至20.9个月（HR 0.63；95%CI 0.53-0.76；P<0.001）；
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5年生存率也从5%（95%CI 9%-18%）提高至13%（95%CI 2%-11%；P=0.004）。
图2：EF-14研究中试验组与对照组的PFS和OS结果
该试验主要研究者、美国西北大学 Robert H. Lurie 综合癌症中心 Roger Stupp 博士表示，
20年前，当我开始治疗胶质母细胞瘤时，大多数患者在不到一年中死亡，几乎没有长期存活的病例。自从使用肿瘤电场治疗与替莫唑胺联合治疗后，每7名患者中就有1名生存期超过5年 [5]。
此外，研究还发现，肿瘤电场治疗的效果与依从性密切相关。每天穿戴超过22小时的患者，5年生存率可提升至29.3%[6]，几乎是单独使用替莫唑胺5年总生存率的6倍。
图3：EF-14研究中试验组与对照组穿戴22小时以上患者的5年生存率比较
在安全性方面，肿瘤电场治疗+替莫唑胺联合治疗相比单用替莫唑胺未显著增加不良事件。
03
肿瘤电场治疗
获卫健委首部《脑胶质瘤诊疗规范》推荐
在我国卫健委新近发布的首部《脑胶质瘤诊疗规范（2018年）》中，肿瘤电场治疗被推荐用于新发胶质母细胞瘤 （1级证据） 和复发高级别脑胶质瘤 （2级证据 ） [7]。
作为此次规范撰写的牵头人，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会首任主任委员、北京市神经外科研究所副所长江涛教授表示：
在规范撰写过程中，我们一方面基于循证医学证据和中国患者具体国情，同时也要吸收国际上先进的治疗理念，以不断提高我们的临床诊疗水平。
肿瘤电场治疗早在2013年就被美国权威的NCCN中枢神经系统肿瘤指南纳入[8]，且近年来推荐等级不断提升，2018年最新的 NCCN 指南已将肿瘤电场治疗列为1类推荐[9]。我们此次诊疗规范的制订，也希望与国际接轨，让患者可以接受国际标准的治疗。
杨学军教授表示：
延长患者的生命，是脑胶质瘤治疗的攻坚战的终极目标。国家卫健委要求在肿瘤诊疗规范的制订中，要引入国内外成熟、先进的诊疗技术。
相较于传统的治疗手段，肿瘤电场治疗不仅可以显著提升患者生活质量，回归正常工作与生活，更让所有医生为之振奋的是它能够显著延长患者的PFS和OS，也是近十年来唯一被验证可以延长患者生命的治疗方式，有望改写临床肿瘤治疗方式。
由于出色的疗效与安全性，肿瘤电场治疗已先后于2011年和2015年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于复发和新诊断的胶质母细胞瘤成人患者的治疗。
2018年9月，再鼎医药获得Novocure公司独家授权，负责该技术在大中华区的开发及上市，同时双方将合作进行全球范围其他适应证的开发。Optune 作为全球首个且唯一经美国 FDA 批准的肿瘤电场治疗产品，目前已在美国、欧洲、日本以及中国香港等地区上市用于胶质母细胞瘤的治疗。
江涛教授表示：
脑胶质瘤是我国癌症攻坚行动中最难攻克的癌种之一，通过近几年的不懈努力，我国已经拥有一批国际一流水平的神外医生。
我们非常高兴看到像再鼎医药这样的民族企业，愿意把国际上最先进的治疗技术带到中国，让中国的医生有*器武**可用，让中国的患者无需走出国门就可以接受世界一流的治疗。
我们期待肿瘤电场治疗能够尽快进入中国大陆，期待有更多的中国脑胶质瘤患者从中获益，希望通过业界共同努力，最终打破中国脑胶质瘤治疗瓶颈。
目前肿瘤电场治疗应用于非小细胞肺癌、脑转移、胰腺癌、复发性卵巢癌等实体肿瘤的多项临床试验也在同步进行中。
参考资料
[1]廖旭兴, 刘泉开. 脑胶质瘤治疗的现状与展望[J]. 实用癌症杂志, 2002, 17(3):328-330.
[2]https://open.163.com/movie/2014/4/L/A/M9MPH4D0R_M9MPH8VLA.html
[3]Gutin PH, Wong ET. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2012;32:126-131.
[4]STUPP, R, TAILLIBERT, S, KANNER, A, et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma[J]. JAMA. 2017;318:2306-2316.
[5]https://www.novocure.com/combination-of-optune-with-standard-of-care-chemotherapy-temozolomide-provides-landmark-five-year-survival-rates-for-newly-diagnosed-glioblastoma-patients/
[6]TOMS SA, KIM CY, NICHOLAS G, et al. Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma: a subgroup analysis of the EF-14 phase III trial[J]. J Neurooncol. 2019;141:467-473.
[7]卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》
[8]National Comprehensive Cancer Network. Central Nervous System Cancers (Version 1.2013).
[9]NCCN Guidelines®. Central Nervous System Cancers. V1.2018.