来源： 肿瘤药讯
虽然鼻咽癌在实体肿瘤里算是预后较好的，但晚期病人的生存率仍不理想，5年生存率不足50%。晚期鼻咽癌通常采用同步放化疗进行治疗，也有尝试用免疫检查点*制剂抑**，但单用缓解能力依旧有限。
通常将免疫治疗和其他疗法(例如化疗)联用或者贯序，可产生意想不到的好效果。今天小编给大家分享一个完全缓解的晚期鼻咽癌患者的治疗故事，他用的就是免疫疗法和过继性T细胞疗法（ACT）的贯序治疗。
晚期鼻咽癌患者，传统治疗无效
患者是一位42岁的男性，诊断为T4N2M0，EBER阳性的低分化鼻咽癌，疾病扩展到枕骨斜坡和右侧海绵窦。
一开始，病人进行了鼻咽癌最常用的方案——同步放化疗。但因为毒性大，最后一个疗程的化疗没有进行。治疗在七周后结束了。可好景不长，过了三个月（2017年5月），就发现肩胛骨转移，于是又经过了半年多的放疗和姑息化疗。
九成以上的鼻咽癌的发生都和EB病毒（EBV）感染密切相关。因此，虽然不同个体间可能存在较大差异，但EBV感染是共同点，针对这一靶点探索新的疗法或许能奏效。
尝试过继性T细胞疗法
过继性T细胞疗法（ACT）在EBV相关移植后淋巴瘤中取得过良好效果。简单来说，ACT疗法就是将杀手T细胞在体外扩增，培养杀手大军，再输回患者体内，发挥病毒或者肿瘤*伤杀**效果。
患者入组了一项针对转移性鼻咽癌的EBV特异性ACT临床试验（ACTRN12613000866707）。扩增产物中有约5%的EBV特异性CD3+CD8+T细胞，而其他多数T细胞也具有*伤杀**活性。2018年6月，病人正式开始进行ACT。ACT共进行了6次，每两周输注一次。首次疗效评估时，发现治疗对部分病灶有效；2018年8月进行第二次评估时，PET-CT上发现右侧腋窝出现3个新的淋巴结转移病灶（图1a）。
免疫治疗后，病灶完全消失
2018年9月，在结束ACT治疗后，病人开始进行为期约10个月的抗PD-1（纳武利尤单抗）治疗，事后测量发现原发病灶PD-L1 TPS为80%。进行纳武利尤单抗治疗一个月后，用PET-CT评估，研究者惊奇地发现，病人原有的病灶都消失了！疗效评估为完全缓解(CR)，见图1b。在2019年的四次随访和2020年3月份的随访中，都没有发现疾病复发的迹象。
（a）ACT第二次评估显示的右腋窝淋巴结新发转移；（b）纳武利尤单抗治疗1月后显示完全缓解
血液EBV病毒变化和疾病进程一致
ACT序贯纳武利尤单抗治疗，让这位患者完全缓解，那么他体内究竟发生了哪些变化？研究者分析了该病人的EBV病毒和相关免疫学指标。
ACT扩增和化疗前，病人血浆中存在可检出的EBV病毒DNA。化疗开始后，EBV病毒DNA含量明显下降；进行首次ACT后，EBV病毒DNA继续下降。然而，在ACT输注过程中，EBV病毒DNA开始上升，这和PET-CT上出现右腋窝新发淋巴结的情况相对应。而纳武利尤单抗治疗开始后，EBV病毒DNA呈明显下降趋势，直至测不出，这与PET-CT上出现CR是一致的。随后，EBV病毒DNA一直未测出，也与临床随访过程中疾病未复发是一致的（图2）。
图2 血EBV病毒DNA含量动态监测 图2 血EBV病毒DNA含量动态监测
激活的免疫系统，有效*伤杀**肿瘤
在纳武利尤单抗治疗开始后，病灶迅速消失，那么抗PD-1通路治疗对EBV特异性T细胞免疫产生了什么影响呢？
进一步分析表明，ACT输注与外周血EBV特异性CD8+T细胞比例增加有关；而且输注过程中MHC多聚体特异性T细胞多数表达PD-1，抗PD-1治疗后这部分细胞的比例下降。也就是说，ACT输注后，*伤杀**性T细胞增多，侦查肿瘤细胞蛛丝马迹的树突细胞也更灵敏，将肿瘤特异性征呈递给*伤杀**性T细胞的能力更强大，让纳武利尤单抗的作用更有效，最终ACT+抗PD-1的联合策略取得了“1+1>2”的效果。
最后，通过测序分析，研究者发现治疗过程中免疫细胞某些亚克隆比例增高。治疗266天时，某一亚克隆T细胞占比优势明显（图3左，蓝色）。在治疗中也出现了EBV特异性分析中从未发现的新克隆细胞群体，在纳武利尤单抗应用后最为明显（图3右）。这些新克隆的出现，可能藏着疗法有效的秘密，还需进一步研究。
图3治疗过程中EBV特异性克隆组成（左）及ACT开始后CD8+细胞中频率显著增加的新克隆（右）
启示
这一晚期鼻咽癌患者的完全缓解，表明EBV特异性ACT序贯PD-1治疗对晚期EBV相关实体瘤的潜在临床价值，或许在PD-L1高表达的病例中具有更好的疗效。虽然有待临床试验的进一步证实，但本例中对病毒和免疫学指标的探讨，增加了我们对这一治疗策略的理解和信心。另外，研究中EBV病毒DNA含量和PET-CT影像学上的相关性，也提示我们EBV病毒监测在治疗过程中的重要性。