《中国神经再生研究（英文版）》：星形胶质细胞重编程为神经元的能力在脑灰质和脑白质中存在差异
哺乳动物出生后大脑产生新神经元的能力弱，这也是为什么中枢神经系统功能障碍很难恢复的原因。用于中枢神经系统神经再生的外源性细胞移植在改善中枢神经系统功能障碍方面有一定优势，但也存在免疫排斥、肿瘤发生等诸多问题。操纵成体中枢神经系统中的其他内源细胞以再生新神经元已经成为一种新兴的再生医学研究热点。
神经胶质细胞在成人中枢神经系统中很丰富，与神经障碍后有限的神经元更新相反，神经胶质细胞可被激活，重新进入细胞周期并为组织修复提供新的细胞来源。为了增强神经胶质细胞的潜在神经元转化能力，已有研究者通过在脑或脊髓神经胶质细胞中原位异位表达神经转录因子（TF）来完成成体脑神经胶质细胞向神经元转化。在迄今为止的报道中，NeuroD1在用于神经元重编程的神经转录因子中的转换效率可高达约90％。
以往关于体内神经胶质细胞转化的研究主要集中在脑灰质中的星形胶质细胞。与啮齿动物大脑相比，灵长类大脑的脑白质与脑灰质的比例较高。因此，在重编程领域还有一个尚未回答的问题，即脑白质星形胶质细胞能被重编程为神经元吗？如果是这样，脑白质中星形胶质细胞转换后的命运会怎样？为了回答这个问题，中国暨南大学的陈功教授等研究了成年小鼠脑灰质（大脑皮质和纹状体）和脑白质（胼胝体）中NeuroD1诱导的星形胶质细胞体内神经元重编程，了解星形胶质细胞向功能性神经元的转化效率，以及转化神经元亚型和电生理特征。结果发现NeuroD1可以有效地将脑灰质中的星形胶质细胞重编程为功能性神经元，但这一过程在脑白质中则进行得不顺利。来自大脑皮质和纹状体星形胶质细胞的转化神经元包括谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神经元，其能够激发动作电位并具有自发的突触活动。相比之下，脑白质中少数星形胶质细胞转化的神经元相当不成熟，突触活动少。这些结果证实了星形胶质细胞重编程为神经元的能力在脑灰质和脑白质中存在差异，体现了微环境对胶质细胞向神经元转化结果的影响。由于人脑具有大量白质，该研究为将来体内神经胶质细胞转化技术发展成潜在的临床疗法提供了重要指导。
上述研究结果发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2019年第2期。
Liu MH, Li W, Zheng JJ, Xu YG, He Q, Chen G. Differential neuronal reprogramming induced by NeuroD1 from astrocytes in grey matter versus white matter. Neural Regen Res. 2020;15:342-51.
http://www.nrronline.org/text.asp?2020/15/2/342/265185
近日（2020年2月27日），陈功教授团队于《Nature Communications》杂志在线刊登了最新的相关研究工作，他们开发了一种基于AAV的新型基因疗法，将小鼠纹状体内星形胶质细胞转化为GABA能MSN，进而缓解小鼠的亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease, HD)症状。本篇文章开发了新型神经再生策略，拓宽了基因治疗的应用广度，也为HD的临床治疗提供了新思路。
陈功教授
陈功，生物学教授，美国宾夕法尼亚州立大学哈克生命科学研究所，体内重编程实验室。目前主要研究方向为用于脑修复的体内重编程：他们研究的主要目标是使用其最新建立的体内细胞转化技术开发创新的脑修复技术（Guo et al., Cell Stem Cell, 2014）。
反应性神经胶质增生是脑损伤或疾病后的常见病理标志。目前尚无方法可将神经胶质疤痕逆转回正常的神经组织。陈功教授团队已经开发出一种新技术，可以将体内由脑损伤或阿尔茨海默病诱发的反应性神经胶质细胞直接转化为功能性神经元。这是通过在神经胶质细胞中表达单个神经转录因子NeuroD1来实现的。研究进一步证明，培养中的人类星形胶质细胞可以直接转化为功能性神经元，这表明他们的新技术可能使全球数百万患者受益。
此外，体内细胞转化技术可能广泛应用于卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和神经胶质瘤等疾病的神经修复。实验室目前正在开发用于人类大脑修复的基因疗法和小分子疗法。
