胰腺癌的发病率呈上升趋势，是人类最致命的恶性肿瘤之一。目前胰腺癌的主要治疗方法包括手术、化疗、放疗、免疫和靶向治疗，虽然系统综合治疗显著改善了胰腺癌患者的生存，但其 5 年生存率仍不足 10%。
世界胰腺癌联盟将每年 11 月的第 3 个星期四定为 「 世界胰腺癌日 」，今年是 11 月 16 日。10 月 5 日，Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 在线发表了一篇题为 「Therapeutic developments in pancreatic cancer」 的综述，全面总结了胰腺癌的标准治疗及治疗进展。
胰腺癌的标准治疗
晚期转移性胰腺癌一线治疗
2011 年，Ⅲ期 PRODIGE 4/ACCORD 11 研究证实 FOLFIRINOX 方案（伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）一线治疗晚期胰腺癌在总生存（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面均优于吉西他滨。其中 FOLFIRINOX 组中位 OS 为 11.1 个月，而吉西他滨组为 6.8 个月（HR = 0.57，P＜0.001)；后续研究发现改良 FOLFIRINOX（伊立替康减量和省略推注氟尿嘧啶）同样具有相似的疗效，但血液毒性和胃肠道毒性则较轻；
2013 年，Ⅲ期 MPACT 研究证实 GnP 双药方案（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）一线治疗晚期胰腺癌在 OS、PFS、ORR 方面均优于吉西他滨。在吉西他滨基础上加用白蛋白紫杉醇可使 OS 从 6.7 个月延长至 8.5 个月 (HR = 0.72，P＜0.001)；
2023 年，Ⅲ期 NAPOLI-3 研究证实 NALIRIFOX 方案（伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）一线治疗晚期胰腺癌疗效优于 GnP 方案。其中 NALIRIFOX 组和 GnP 组的中位 OS 分别为 11.1 个月、9.2 个月 (HR = 0.84，P = 0.04)，中位 PFS 分别为 7.4 个月、5.6 个月（HR = 0.70，P = 0.0001)。
胰腺癌辅助治疗
Ⅲ期 PRODIGE 24/CCTG PA6 研究探索了 mFOLFIRINOX 对比吉西他滨辅助治疗胰腺癌的疗效。其中 mFOLFIRINOX 组和吉西他滨组的中位 OS 分别为 54.4 个月、35.0 个月（HR = 0.64，P = 0.003)，中位无疾病生存期（DFS）分别为 21.6 个月、12.8 个月 (HR = 0.58，P＜0.001)；
Ⅲ期 ESPAC-4 研究探索了吉西他滨联合卡培他滨对比吉西他滨辅助治疗胰腺癌的疗效。其中吉西他滨联合卡培他滨组和吉西他滨单药组的中位 OS 分别为 28.0 个月、25.5 个月（HR = 0.82，P = 0.032)，中位无复发生存期（RFS）分别为 13.1 个月、13.9 个月（HR = 0.86，P = 0.082)；
Ⅲ期 JASPAC-01 研究探索了替吉奥对比吉西他滨辅助治疗胰腺癌的疗效。结果显示，替吉奥非劣效于吉西他滨。其中替吉奥组和吉西他滨组的 5 年生存率分别为 44.1%、24.4%（HR = 0.57，P＜0.0001)。
可切除胰腺癌的治疗
对于可切除胰腺癌患者，围手术期化疗是否优于手术后辅助化疗引起了广大研究者的兴趣。
Ⅱ期 PANACHE01-PRODIGE 48 研究探索了 mFOLFIRINOX 或 FOLFOX 新辅助化疗对比直接手术治疗可切除胰腺癌患者的疗效。结果显示，三组的 1 年生存率分别为 84.1%、71.8%、80.8%，但未达统计学差异；
Ⅱ期 NORPACT 研究探索了新辅助 FOLFIRINOX+手术+术后 mFOLFIRINOX 辅助化疗对比手术+术后 mFOLFIRINOX 辅助化疗治疗可切除胰腺癌患者的疗效。2023 年公布的初步结果显示，新辅助化疗组的中位 OS 为 25.1 个月，而直接手术组为 38.5 个月 (P = 0.096）；
到目前为止，还没有研究证明新辅助化疗对可切除胰腺癌患者的生存有改善，所以目前对于可切除胰腺癌的标准治疗仍然是手术+术后辅助化疗。此外，也有两项探索新辅助化疗治疗可切除胰腺癌疗效的Ⅲ期研究（PREOPANC-3、Alliance A021806）正在进行。
潜在可切除胰腺癌的治疗
同样也有一些研究在探索新辅助治疗在潜在可切除胰腺癌患者中的疗效。
2021 年，Ⅲ期 PREOPANC 研究探索了术前以吉西他滨为基础的新辅助放化疗对比直接手术在潜在可切除胰腺癌中的疗效。结果显示，尽管两组的中位 OS 差别不明显（15.7 个月 vs 14.3 个月），但两组的 5 年生存率分别为 20.5%、6.5%。值得注意的是，新辅助放化疗显著改善了潜在可切除患者的 OS（HR = 0.67，P = 0.045)，但对可切除患者的 OS 没有明显改善（HR = 0.79，P = 0.23）；
Ⅱ期 A021501 研究探索了新辅助 mFOLFIRINOX 序贯放疗对比新辅助 mFOLFIRINOX 在潜在可切除胰腺癌中的疗效。结果显示，新辅助 mFOLFIRINOX 联合放疗组和单纯 mFOLFIRINOX 新辅助组的 18 个月 OS 率分别为 47.3%、66.7%；两组的中位 OS 分别为 17.1 个月、29.8 个月；
Ⅱ期 ESPAC-5 研究探索了三种新辅助治疗方案（FOLFIRINOX、吉西他滨联合卡培他滨 (GEMCAP) 或卡培他滨为基础的放化疗）对比直接手术在潜在可切除胰腺癌中的疗效。结果显示，三种新辅助治疗方案的整体 1 年 OS 率为 76%，而直接手术组的则为 39%（HR = 0.29，P = 0.0052)；其中新辅助 FOLFIRINOX 组和 GEMCAP 组的 1 年 OS 率优于直接手术组（HR = 0.22，P = 0.0001)。
表 1. 胰腺癌治疗相关的重要临床试验
如何提高胰腺癌治疗效果
随着精准医学，特别是二代测序技术（NGS）的快速发展，胰腺癌的分子靶向治疗正在改写临床指南，特别是那些具有同源重组缺陷 (HRD) 和错配修复缺陷 (MMR-D) 表型的胰腺癌患者。
胰腺癌的分子特征
目前，NCCN 和 ASCO 指南均推荐对所有患有胰腺癌患者进行胚系基因检测，包括 ALK、NRG1、NTRK、ROS1、BRAF、BRCA1、BRCA2、HER2、KRAS、PALB2、RET、FGFR2 和 MMR-D 等；
分子生物标志物
目前针对晚期胰腺癌的标准治疗选择是 GnP、mFOLFIRINOX 或 NALIRIFOX 方案。但具体优先使用哪种方案作为初始治疗目前主要取决于整体临床决策，而不是基于特定的分子生物标记物或其他疾病特异性的特征来决定。
随着分子表达谱的逐渐普及，胰腺癌可分为不同的分子亚型，可作为预后和预测生物标志物。大多数研究将胰腺癌分为 「 经典 」 型和 「 基底样 」 型，以指导化疗方案的选择。也有研究将其进一步细分为 「 基底样型 A」、「 基底样型 B」、「 混合型 」、「 经典型 A」 和 「 经典型 B」，以阐明既表达经典亚型又表达基底样亚型的肿瘤以及不同肿瘤阶段的基因表达差异。其中，「 基底样 」 亚型患者通常对 FOLFIRINOX 化疗耐药，并且预后较差。此外，组织学分型与分子亚型密切相关，如 「non-gland forming」 组分越高的胰腺癌通常具有较差的预后，并且主要为 「 基底样 」 型；而具有＜40% 的 「non-gland forming」 组分的胰腺癌则与更好的预后和 「 经典 」 亚型相关。
表 2. 胰腺癌 「 基底样 」 型和 「 经典 」 型的特点
放疗
虽然放疗可以提高局部晚期胰腺癌患者的局部控制率，但其在胰腺癌中的作用仍存在争议，目前没有明确的共识表明新辅助放化疗可以改善胰腺癌患者的生存。大部分胰腺癌患者会发生远处复发转移 (包括肝、肺、腹膜)，通常治疗以全身系统治疗为主，而非局部治疗。但仍有多项研究正在评估放疗联合 PD-L1 *制剂抑**德瓦鲁单抗、联合基于*化汞氧**的放疗增敏剂 NBTXR3 的联合治疗效果；此外，诱导化疗后消融放疗也是一个重要的研究方向。
新型治疗方式
同源重组缺陷（HRD）
研究显示，15%-19% 的胰腺癌患者存在 HRD，包括 BRCA1、BRCA2 和 PALB2。携带 HRD 的患者通常对含铂方案化疗和 PARP *制剂抑**敏感，具有较好的预后。其中携带 BRCA1/2 突变的胰腺癌患者对含铂化疗如 FOLFOX、FOLFIRINOX 和顺铂联合吉西他滨的应答率更高。
图 1. 同源重组缺陷 (HRD) 胰腺癌的治疗策略
KRAS突变
KRAS、CDKN2A、TP53 和 SMAD4 是胰腺癌的主要致癌基因，其中 KRAS 基因突变的发生率高达 90% 以上。早期大量的研究致力于靶向 KRAS 治疗，但一直未取得成功，甚至一度认为 KRAS「 不可成药 」；因为 KRAS 是一种表面相对光滑的小蛋白，几乎没有潜在的抑制物结合区，并且与 GTP90 具有很高的结合亲和力。
近年来，研究者们成功研制出了靶向 KRAS G12C 突变的靶向药物如索托拉西布（Sotorasib）、阿达格拉西布（Adagrasib），相关的 I/II 期研究也显现出初步的抗肿瘤疗效。此外，也有研究正在评估其他突变如 KRAS G12D、G12V 和 G12R 的特异性*制剂抑**和泛 KRAS *制剂抑**。
图 2. 胰腺癌中的 RAS 信号通路及相应治疗靶点
免疫治疗和肿瘤微坏境调节
胰腺癌长期以来一直被认为是一种免疫治疗顽固性的恶性肿瘤，免疫检查点*制剂抑**和其他免疫疗法对于大多数胰腺癌均没有效果。胰腺癌的肿瘤微环境中含有许多免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞 (Treg)、肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs)、骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）等；而树突状细胞和效应性 T 细胞则相对较少。目前关于胰腺癌免疫治疗的重点主要集中于吸引更多的免疫效应细胞到肿瘤微环境中，并通过重新编程 TAMs 和耗尽 MDSCs 来降低肿瘤微环境中髓系抑制细胞的含量，从而诱导更具免疫接受性的微环境。一项 II 期研究评估了 CTLA-4 单抗治疗 27 名晚期胰腺癌患者的疗效，虽然没有足够的疗效反应，但整体表现出明显的延迟效应。
图 3. 胰腺癌的免疫治疗策略
其他潜在治疗靶点
Claudin 18.2
Claudin 18.2 是一种紧密连接蛋白，在胃癌和胰腺癌中高表达。一项 I 期研究表明靶向 Claudin 18.2 的 CAR-T 细胞疗法在 Claudin 18.2 阳性胰腺癌中的 ORR 为 48.6%；SPOTLIGHT 和 GLOW 研究显示 Zolbetuximab 联合化疗可显著改善 Claudin 18.2 阳性晚期胰腺癌的 OS 和 PFS。目前有一项 GnP 联合靶向 Claudin 18.2 单抗（Zolbetuximab）治疗 Claudin 18.2 阳性晚期胰腺癌的 II 期研究正在进行中 (NCT03816163)。
神经降压素受体 1 (NTR1)
神经降压素受体 1 (NTR1) 在胰腺癌中高表达。一项非随机 I 期研究评估了 CEND-1（一种靶向 αv 整合素的肿瘤归巢小肽）联合 GnP 一线治疗 31 例初治晚期胰腺癌患者的疗效。结果显示，联合治疗的 ORR 为 59%、PFS 为 9.7 个月、OS 为 13.2 个月。基于此，目前一项随机、双盲的 II 期研究 (ASCEND) 正在进行。此外，在美国也有一项 Ib-IIa 期研究 CENDIFOX(NCT05121038) 正在评估 CEND-1 联合新辅助 FOLFIRINOX 治疗胰腺癌、结直肠癌和阑尾癌的疗效。
结语
尽管胰腺癌的治疗经历了重大转变，但目前治疗的选择主要基于功能状态和疾病阶段。随着精准医学的发展，我们迫切的需要预测和预后分子标记物来指导治疗决策。我们相信未来基于生物标记物决策的化疗、靶向治疗和免疫疗法会大大改善胰腺癌患者的生存预后。
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