本文引用： 黄虹玉, 雷甜甜, 刘家欢, 赵颖, 杨锦林, 马洪升. 改良铋剂三联疗法根除幽门螺杆菌感染的临床疗效研究. 中国全科医学 [J], 2022, 25(09): 1062-1069,1076 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.124
HUANGHongyu, LEITiantian, LIUJiahuan, ZHAOYing, YANGJinlin, MAHongsheng. Efficacy of Modified Bismuth Triple Regimen in Eradicating Helicobacter Pylori Infection. Chinese General Practice [J], 2022, 25(09): 1062-1069,1076 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.124
幽门螺杆菌（ H.pylori ）自20世纪80年代被Warren和Marshall发现以来[1]，其一直是医疗界的研究热点。目前全球 H.pylori 感染率达50%，部分地区甚至高达80%[2]。 H.pylori 被世界卫生组织定义为Ⅰ类致癌物[3]，感染后会导致慢性活动性胃炎，参与胃癌和黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞（MALT）淋巴瘤的发病，且与胃外疾病相关，如缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜和维生素B12缺乏等[4]。我国第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（以下简称第五次全国共识）指出 H.pylori 感染患者均应行根除治疗，并推荐含铋剂四联疗法作为经验性治疗方案[5]。随着全球抗生素耐药率逐年上升， H.pylori 感染根除率逐年下降[6]。目前各指南推荐的铋剂和非铋剂四联方案中均包含2种及以上抗生素[7，8，9]，这不仅使得治疗过程中患者不良反应增加，更导致初次治疗失败后复治时可供选择的抗生素种类更为局限。因此，为减少抗生素的使用，降低人群对抗生素的耐药率和2种及以上抗生素合并使用时的不良反应，为提高患者的依从性，继续寻求新的治疗方案显得至关重要。质子泵*制剂抑**（PPI）作为抑酸剂，可强效抑制胃酸分泌，迅速提升胃内pH值，使抗生素更好地发挥抗菌活性，从而增强杀菌效果。铋黏膜保护剂具有一定的杀菌作用，与抗生素联用后不仅可增强抗菌药物的抗菌活性，还可克服抗生素的耐药性[10]。阿莫西林耐药率低，抗菌效果佳，最常用于根除 H.pylori ，其抗菌活性与胃内pH值密切相关[11]。因此，结合各种抗 H.pylori 药物特性，本研究拟将PPI剂量加倍、使用一种抗生素的改良铋剂三联方案与标准铋剂四联方案进行比较，以探讨改良铋剂三联方案根除 H.pylori 感染的疗效。
本研究打破目前使用四联方案及二联治疗幽门螺杆菌（ H.pylori ）的主流与局限，为减少抗生素种类过多、剂量过大带来的不良反应，结合加倍剂量质子泵*制剂抑**可增强抗菌效果的作用，创新性地设计仅含一种抗生素而质子泵*制剂抑**剂量加倍的改良铋剂三联方案，结果显示，改良铋剂三联方案对 H.pylori 根除效果不劣于标准铋剂四联方案，且降低了人群对抗生素的耐药率和2种及以上抗生素合并使用时的不良反应，提高了患者的依从性，为 H.pylori 感染患者提供了新的治疗选择。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2019年4月至2020年12月在四川大学华西医院消化内科门诊就诊和治疗的 H.pylori 感染患者360例。采用随机数字表法将符合纳入标准的患者随机分为改良铋剂三联方案组（EBA组）和标准铋剂四联方案组（EBAT组），每组180例。采用样本量计算公式计算样本量，率差为0.15，检验标准 α =0.05，检验功效1- β =0.8，计算每组最低样本量为95例。
纳入标准：（1）年龄18~80岁。（2）证实 H.pylori 感染，满足以下任意一项即可：①快速尿素酶试验阳性；②病理提示 H.pylori 阳性；③13C/14C尿素呼气试验阳性并高于参考范围上限2倍；④抗 H.pylori 抗体阳性且从未接受 H.pylori 根除治疗。（3）近2周内未使用PPI及H2受体拮抗剂。（4）对本研究知情，且自愿参与本研究。排除标准：（1）妊娠期、哺乳期妇女；（2）合并严重心脏、肝脏、肾脏及肺部疾病；（3）已知或怀疑对本试验药物过敏；（4）吸毒或酗酒；（5）医生判断依从性差；（6）本临床试验研究相关人员。
本研究方案经四川大学华西医院伦理委员会批准〔批号：2020年审（369）号〕，入选患者均签署知情同意书。记录收治患者的性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况、家族史情况〔包括胃溃疡（GU）、十二指肠溃疡（DU）、胃癌等〕。
1.2 治疗方案
EBA组给予埃索美拉唑（规格：40 mg/片，阿斯利康制药有限公司）40 mg/次、2次/d，胶体果胶铋胶囊（规格：50 mg/片，四川科伦药业股份有限公司）300 mg/次，2次/d，阿莫西林（规格：250 mg/片，联邦制药厂有限公司）1 g/次，2次/d，疗程14 d。EBAT组给予埃索美拉唑（规格：20 mg/片，阿斯利康制药有限公司）20 mg/次、2次/d，胶体果胶铋胶囊300 mg/次、2次/d，阿莫西林1 g/次、2次/d，四环素（规格：250 mg/片，重庆迪康长江制药有限公司）750 mg/次、2次/d，疗程14 d。
1.3 H.pylori感染根除的判断标准
患者停用抗 H.pylori 药物4~8周后，并且在复查前2周内未服用PPI或H2受体拮抗剂、复查前4周内未服用抗菌药物或铋剂，复查13C/14C尿素呼气试验，结果低于参考范围判定为根除成功，高于参考范围上限2倍判定为根除失败，介于两者之间者判定为弱阳性，弱阳性患者3个月后再次行13C/14C尿素呼气试验。
1.4 服药要求与注意事项
由于抗 H.pylori 药物种类较多，服药时间段有差异，为发挥药物最佳疗效、提高患者依从性，需要给予患者详细的抗 H.pylori 用药说明。服药要求与注意事项：埃索美拉唑及胶体果胶铋胶囊在餐前30 min服用，阿莫西林及四环素在餐后30 min服用；服药期间禁止饮酒，避免进食辛辣刺激饮食；服药期间出现恶心、食欲不振、上腹不适、口腔异味、黑便、尿黄、便秘均属正常现象，疗程结束后会逐渐消失，无需担忧或自行停药；服药期间出现皮疹、皮肤或巩膜明显发黄，则立即停药并及时就诊。
1.5 评估临床症状改善情况
收集患者初诊及复诊时的临床症状，包括口苦、口气、反酸、胃灼热、嗳气、腹痛、腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻、便秘。根据患者主观感受将症状改善情况归类为无变化、缓解、加重。
1.6 计算成本-效果比
根据厂家提供的药物价格计算出两组患者的总费用，结合两组方案的根除率，按照公式：总费用/根除率=成本-效果比，比值低者表明更具有经济学价值。
1.7 统计学方法
使用意向性分析和符合研究方案分析评价根除 H.pylori 情况。应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（x± s ）表示，两组间比较采用两独立样本 t 检验。计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；等级资料比较采用秩和检验。以 P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果
H.pylori 感染初治患者共259例，其中男104例，女155例，年龄以46~64岁为主（113例）。 H.pylori 感染复治患者共101例，其中男36例，女65例，年龄以46~64岁为主（58例）。
2.1 两组患者一般资料比较
两组患者性别比较，差异有统计学意义（ P <0.05）；两组患者年龄、吸烟情况、饮酒情况、家族史比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表1。
Table 1 Comparison of general data between two groups
EBA组中 H.pylori 感染初治患者138例，复治患者42例；EBAT组 H.pylori 感染初治患者121例，复治患者59例。两组 H.pylori 感染初治患者性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况、家族史比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表2。两组 H.pylori 感染复治患者性别比较，差异有统计学意义（ P <0.05）；两组 H.pylori 感染复治患者年龄比较，差异有统计学意义（ P <0.05）；两组 H.pylori 感染复治患者吸烟情况、饮酒情况、家族史比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表3。
Table 2 Comparison of general data between two groups of newly treated patients with H.pylori infection
Table 3 Comparison of general data between two groups of retreated patients with H.pylori infection
2.2 两组患者治疗完成情况比较
EBA组中自行停药2例，未服药4例，拒绝复查24例，最终完全按照要求服药、复查者共150例，治疗完成率为83.3%（其中初治患者完成112例，复治患者完成38例）；EBAT组中未服药5例，拒绝复查19例，最终完全按照要求服药、复查者共156例，治疗完成率为86.7%（其中初治患者完成104例，复治患者完成52例）。两组患者治疗完成率比较，差异无统计学意义（χ2=0.784， P =0.376）。两组 H.pylori 感染初治、复治患者治疗完成率比较，差异均无统计学意义（ P >0.05），见表4。
Table 4 Comparison of the status of treatment completion between two groups
2.3 两组患者治疗前症状比较
H.pylori 感染初治患者中，EBA组及EBAT组治疗前症状均以腹痛（分别为44、38例）、腹胀（分别为29、33例）为主；两组 H.pylori 感染初治患者治疗前症状发生率比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表5。 H.pylori 感染复治患者中，EBA组及EBAT组治疗前症状以胃灼热（分别为11、12例）、嗳气（分别为12、16例）、腹痛（分别为11、15例）、腹胀（分别为12、14例）为主；两组 H.pylori 感染复治患者治疗前症状发生率比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表6。
Table 5 Comparison of the prevalence of symptoms before treatment between two groups of newly treated patients with H.pylori infection
Table 6 Comparison of the prevalence of symptoms before treatment between two groups of retreated patients with H.pylori infection
2.4 两组患者H.pylori根除效果比较
对于 H.pylori 感染初治患者，按照意向性分析，EBA组 H.pylori 根除率为69.6%（96/138），EBAT组 H.pylori 根除率为80.2%（97/121），两组 H.pylori 感染初治患者根除率比较，差异无统计学意义（χ2=4.313， P =0.116）；按照符合方案集分析，EBA组 H.pylori 根除率为85.7%（96/112），EBAT组 H.pylori 根除率为93.3%（97/104），两组 H.pylori 感染初治患者根除率比较，差异无统计学意义（χ2=3.235， P =0.072）。
对于 H.pylori 感染复治患者，按照意向性分析，EBA组 H.pylori 根除率为54.8%（23/42），EBAT组 H.pylori 根除率为72.9%（43/59），两组 H.pylori 感染复治患者根除率比较，差异无统计学意义（χ2=5.678， P =0.058）；按照符合方案集分析，EBA组 H.pylori 根除率为60.5%（23/38），EBAT组 H.pylori 根除率为82.7%（43/52），两组 H.pylori 感染复治患者根除率比较，差异无统计学意义（χ2=5.516， P =0.019）。
2.5 两组患者症状改善情况比较
H.pylori 感染初治患者中，治疗前有症状者181例，其中EBA组94例，EBAT组87例。两组 H.pylori 感染初治患者症状改善情况比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表7。两组间症状缓解率较明显的为腹痛、腹胀，其中EBA组分别为41.5%（39/94）、27.7%（26/94），EBAT组分别为40.2%（35/87）、36.8%（32/87）。
Table 7 Comparison of the improvement of symptoms between two groups of newly treated patients with H.pylori infection
H.pylori 感染复治患者中，治疗前有症状者79例，其中EBA组35例，EBAT组44例。两组 H.pylori 感染复治患者症状改善情况比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表8。两组间胃灼热、嗳气、腹痛、腹胀症状缓解率较明显，其中EBA组分别为28.6%（10/35）、28.6%（10/35）、31.4%（11/35）、31.4%（11/35），EBAT组分别为15.9%（7/44）、29.5%（13/44）、29.5%（13/44）、22.7%（10/44）。
Table 8 Comparison of the improvement of symptoms between two groups of retreated patients with H.pylori infection
2.6 两组间成本-效果比的比较
EBA组患者治疗总费用为390.04元，EBAT组患者治疗总费用为268.24元。 H.pylori 感染初治患者中，EBA组与EBAT组的成本-效果比为455.12（根除率85.7%）、287.50（根除率93.3%）。 H.pylori 感染复治患者中，EBA组与EBAT组成本-效果比分别为644.69（根除率60.5%）、324.35（根除率82.7%）。EBAT组治疗方案的成本-效果比较EBA组低。
3 讨论
我国是 H.pylori 感染的高发国家，感染率约为40%~60%[12]。人体一旦感染 H.pylori ，难以自发清除，从而造成持久或终生感染[13]。尽管 H.pylori 感染患者大多数无症状，但所有感染者存在 H.pylori 相关性胃炎。在慢性炎症活动的基础上，部分患者可发生消化性溃疡和胃恶性肿瘤等[5]。20世纪90年代，全球使用含抑酸剂及两种抗生素组成的三联疗法对 H.pylori 的根除率可达到90%以上[14]，但随着对关键抗生素的耐药率不断上升，三联疗法的 H.pylori 根除率不断下降。2007年GRAHAM等[15]的综述中提到，PPI标准三联疗法在美国、欧洲、日本、韩国及中国多地区对 H.pylori 的根除率已低于80%，即为不可接受的根除效果。近年来，国内外指南均逐渐开始重视铋剂和非铋剂四联疗法，如序贯疗法、伴同疗法、混合疗法等[16，17]。我国第五次全国共识提出了7种由PPI+铋剂+2种抗生素组合的四联方案，对 H.pylori 的根除率可达90%[5]。一项纳入33项研究的Meta分析表明，含阿莫西林和四环素的四联疗法与其他四联疗法的总优势比（ OR ）为0.90〔95% CI （0.42，1.78）〕，意向性分析及符合方案集分析中10 d疗程对 H.pylori 的根除率分别为84.6%、93.7%[18]。但四联方案药物种类多，且含2种及以上抗生素，机体耐药率及不良反应随之增加。近年来，仅含2种药物的二联方案重新被重视。YANG等[19]一项随机对照研究表明，高剂量、高给药频率的二联方案（艾司奥美拉唑20 mg、4次/d+阿莫西林750 mg、4次/d，共14 d）与标准铋剂四联方案（艾司奥美拉唑20 mg、2次/d+铋剂220 mg、2次/d+阿莫西林1 000 mg、2次/d+克拉霉素500 mg、2次/d，共14 d）相比，根除率相似（意向性分析：87.9%和89.7%，符合方案集分析91.1%和91.2%），但不良反应更少，由此可见，高倍剂量抑酸剂可提高 H.pylori 根除率。
H.pylori 在pH值为4~8的环境下存活，在pH值为6~8的环境下生长和分裂，而处于繁殖状态下的细菌对抗生素敏感[20]。 H.pylori 产生的尿素酶促使 H.pylori 定植于胃黏膜，提高胃内pH值可抑制尿素酶活性，影响 H.pylori 定植[21]。同时，胃内pH值与胃液中抗 H.pylori 免疫球蛋白A（IgA）浓度呈正相关，提高胃内pH值可提高胃内抗 H.pylori IgA浓度，从而提高 H.pylori 根除率[22]。此外，PPI可降低胃内细菌负荷，从而使抗生素能更精准、有效地发挥作用[23]。研究表明，加倍剂量的PPI可更强效地提高胃内pH值，从而增加 H.pylori 根除率[19，24]。因此，本研究中采用加倍剂量的PPI抑酸，以增强抗 H.pylori 感染的疗效。
铋剂安全性高，价格便宜，常用于根除 H.pylori 。铋剂作为胃黏膜保护剂，可在胃内强酸性环境中形成一层不溶性保护膜覆盖于胃黏膜损伤部位，对 H.pylori 有抗菌作用，且基本不产生耐药性[25]。一项纳入3 990例患者的Meta分析表明，与非铋剂方案相比，含铋剂方案的总 H.pylori 根除率为85.8%， OR 值为1.83〔95% CI （1.57，2.13）〕[26]。2019年YU等[27]发表的一项随机研究表明，铋剂可提高吸烟患者的 H.pylori 根治效果。因此本研究两组方案均采用铋剂治疗。
阿莫西林是一种广谱抗生素，具有强效且快速的杀菌能力，且耐药率低，可反复使用，价格实惠，是目前最有效且最常用的抗 H.pylori 的抗菌药物之一。阿莫西林在酸性环境中易被破坏，其抗 H.pylori 作用受胃酸影响大，当胃内pH值≥6且保持恒定时具有较好的杀菌作用，胃内pH值接近7时杀菌活性显著，因此充分抑制胃酸是阿莫西林有效杀菌的关键[28]。四环素属于时间依赖性广谱抗生素，t1/2为8~10 h，具有较长的抗生素后效应，可长时间抑制细菌的生长[29]。有研究表明，四环素治疗 H.pylori 感染效果良好，耐药率极低，为0~3%，即使诱导突变也很难出现耐药现象[30]。我国一项多中心、随机、平行对照临床试验结果显示，阿莫西林和四环素组成的含铋四联疗法对 H.pylori 的根除率可达91.9%[31]。因此本研究以含阿莫西林+四环素的铋剂四联方案作为对照。本研究结果显示，对于 H.pylori 感染初治患者，EBA方案的 H.pylori 根除率在符合方案集分析中为85.7%，不劣于含2种低耐药性抗生素的标准铋剂四联方案的根治效果，这与既往研究结果一致[19，32，33，34]。ANTOS等[35]进行的一项前瞻性随机试验结果表明，7 d疗程、加倍剂量的PPI方案（埃索美拉唑40 mg、2次/d+左氧氟沙星500 mg、2次/d+阿莫西林1 g、2次/d）与标准三联方案（埃索美拉唑20 mg、2次/d+左氧氟沙星500 mg、2次/d+阿莫西林1 g、2次/d）相比， H.pylori 根除率（92.9%和83.9%， P =0.22）及不良反应发生率（50.0%和41.9%， P >0.05）均无明显差异。XU等[36]进行的一项Meta分析结果显示，高剂量二联方案的疗效和患者依从性与铋剂四联方案及非铋剂四联方案相当，但引起的不良事件更少。究其原因可能是由于采用了加倍剂量的PPI，能保证胃内pH值长时间保持在6.0以上，增强了阿莫西林的抗菌活性，从而达到与2种及以上抗生素联用时相似的 H.pylori 根除效果。
对于 H.pylori 感染复治患者，EBA方案的 H.pylori 根除率在符合方案集分析中为60.5%，明显低于EABT方案（82.7%），改良铋剂三联疗法并未显示出良好的 H.pylori 根除效果，且成本-效果比更高，这与既往研究结果不尽一致[37，38]。VILLORIA等[39]发表的一项Meta分析表明，7 d疗程的高剂量PPI三联疗法较标准剂量三联疗法的根治效果好，二者 H.pylori 根除率为82%和74%。然而，VCEV等[40]发表的一项纳入120例合并十二指肠溃疡的 H.pylori 感染患者的临床研究表明，7 d疗程的高剂量PPI三联方案（奥美拉唑40 mg、2次/d+阿莫西林1g、2次/d+阿奇霉素500 mg、1次/d）与常规剂量三联方案（奥美拉唑20 mg、2次/d+阿莫西林1g、2次/d+阿奇霉素500 mg、1次/d）相比，在 H.pylori 根除率（73.2%和82.5%， P >0.05）、不良反应发生率（12.5%和14.0%， P >0.05）及依从性（0%和1.8%， P >0.05）方面均无明显区别。同样，CHOI等[41]发表的前瞻性研究显示，加倍剂量的PPI方案在 H.pylori 根除率和耐受性方面均未表现出明显的优越性。这可能与本研究样本量较小、患者CYP2C19基因多态性、患者基础疾病或者抗生素耐药性相关。
在症状改善方面，两组间比较无明显差异，其中腹痛、腹胀等症状改善最明显，这可能由于两组均使用了埃索美拉唑，且剂量增加并未提高症状改善率，这与SALEM等[42]研究结果相似。然而，VELDHUYZEN VAN ZANTEN等[43]的一项双盲、随机对照研究显示，LCA方案（兰索拉唑30 mg、2次/d+克拉霉素500 mg、2次/d+阿莫西林1 g、2次/d，共7 d）与安慰剂相比，在消化不良症状的持续改善方面没有差异。TALLEY等[44]的研究也有类似的发现。这可能与症状的严重程度随着时间的推移会有所改善相关。
综上所述，对于 H.pylori 感染初治患者，改良铋剂三联疗法的 H.pylori 根除率及症状缓解率不劣于标准铋剂四联方案，可考虑作为新的治疗方案应用于临床。对于 H.pylori 感染复治患者，改良铋剂三联方案对症状的缓解效果与标准铋剂四联方案相似，但 H.pylori 根除率明显更低，因此，改良铋剂三联方案不适用于复治患者的补救，但尚需高质量随机对照研究进一步验证。
本文无利益冲突。
本文表格略
参考文献略