撰文 | 是晶晶呀
责编 | 翊竑
子宫内膜异位症是一种常见的、慢性的、雌激素依赖的炎症性疾病，在育龄期影响5% - 10%的女性 (全球1.9亿) 【1】 。疼痛作为子宫内膜异位症的主要症状很可能是由慢性局部炎症引起的。即使通过有创性的外科手术或者激素治疗清除破坏病变 【2】 ，周围神经和中枢神经的高敏感性依然会导致疼痛。同时子宫内膜异位症的原因很大程度上仍不清楚，且遗传率高达50%。
2021年8月25日，牛津大学、蒙纳士大学与暨南大学组成的研究团队联合，在 SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 合作发表题为 Neuropeptide S receptor 1 is a nonhormonal treatment target in endometriosis 的研究论文，通过对人和恒河猴遗传分析发现子宫内膜异位症治疗靶点，揭示了NPSR1/NPS 系统是一种经过基因分析验证的非激素靶标，可用于治疗可能与 III/IV 期子宫内膜异位症相关的病症 。据悉，文章的第一作者为牛津大学的Thomas T. Tapmeier、Nilufer Rahmioglu和暨南大学的Jianghai Lin，牛津大学Krina T. Zondervan教授为本文通讯作者。
本次工作对32个人类家族的DNA进行了测序，这些家族的DNA与7p13-15染色体上的遗传信号有关，同时观察到NPSR1中预测的有害低频编码变异显著超标。在849只恒河猴的系谱中复制了与人类7p13-15同源区域，结果与人源测序数据一致。临床上对 3194 例经手术确诊的无血缘关系病例和 7060 例对照进行的靶向关联分析显示，常见的插入/缺失变异 rs142885915 与 III/IV 期子宫内膜异位症显著相关。
课题组的研究结合了来自人和恒河猴子宫内膜异位症遗传分析的证据，以确定治疗干预的非激素靶点：G蛋白偶联细胞表面受体NPSR1。根据之前报道的7p13-15号染色体上的子宫内膜异位症连锁信号 【3】 ，课题组在家系中使用了精细定位、单倍型下一代测序方法，对患有自发性疾病的恒河猴进行连锁信号和测序分析。这些分析揭示了NPSR1中低频、错义编码变异与家族性III/IV期子宫内膜异位症之间的关联。针对手术确诊病例的大规模GWAS数据的分析 【4】 也强调了普通人群中常见非编码NPSR1变异与III/IV期子宫内膜异位症的关联。
来自人和恒河猴7p14.2区域的与NPSR1相关的罕见和常见遗传变异的证据
NPSR1的遗传变异与一系列炎症和神经精神表型有关，包括哮喘、过敏、炎症性肠病、类风湿关节炎、心理应激、恐惧反应、复发性腹痛。NPSR1在子宫内膜异位症中潜在作用的遗传学验证非常重要，因为它极大地增加了药物靶标调节剂被批准用于临床的可能性。NPS编码在10p26.2染色体上，这是子宫内膜异位症的第二个连锁区域 【5】 。未来的研究可能受益于研究罕见的NPS变异在细胞功能层面对子宫内膜异位症的影响。
在基因分析之后，课题组在体外和体内实验中证明了NPSR1在促炎过程中的功能作用。研究表明子宫内膜异位症患者在分泌期和月经期的NPS水平升高并引起单核细胞募集的增加。在子宫内膜异位症女性中发现了一组NPSR1高度阳性的浸润性单核细胞，进一步的实验发现通过选择性*制剂抑**SHA 68R抑制NPSR1，可以减少体外NPS诱导的单核细胞迁移。
但本文也存在一定局限性。在子宫内膜异位症中，课题组提出了一种病因不明的复杂情况，一些调查没有考虑到更详细的分析。其次，作者关注的是与NPSR1/NPS相关的炎症效应，而没有调查其与焦虑相关的效应，这可能对子宫内膜异位症相关的疼痛症状有额外的影响。最后一点是，尽管小鼠模型模拟了子宫内膜异位症的发病过程，但它们不能描述整个疾病谱系，特别是与女性疾病分期相关的病理细微差别。
综上，子宫内膜异位症是一种常见的疾病，迫切需要更好的治疗方案。研究结果表明，NPSR1/NPS系统是一种经过基因验证的非激素系统与III/IV期子宫内膜异位症治疗的密切相关，可作为子宫内膜异位症非激素治疗的新靶点。