全球首个免疫双抗从申报到获批上市只用了9个月，但为了这一天的转型“蜕变”康方生物准备了将近十年。
“其他产品和我们之间至少还有2~3年的差距，这样的时间窗口无疑是有利的。”
康方生物创始人、董事长、总裁兼首席执行官夏瑜显得信心十足，而她的底气自然并非空穴来风。
康方生物创始人、董事长、总裁兼首席执行官夏瑜
6月29日，中国药监局通过优先审评审批程序附条件批准了康方生物的肿瘤免疫治疗新药PD-1/CTLA-4双特异性抗体开坦尼®（卡度尼利单抗注射液）的上市申请，适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。
卡度尼利一举拿下全球第一款肿瘤双免疫检查点双抗，中国第一款的双抗两项殊荣，也让康方生物在日趋白热化的双抗药物研发之战中占得了先机。
双抗被看做是单抗药物之后的下一个研发主战场，目前全球进入临床阶段的双抗药物已超过100款。不过，虽然只有一字之差相比单抗，双抗的研发却远比想象中要复杂。也正因如此，全球最多的双抗研发管线多集中在罗氏、安进等实力强劲的跨国药企手中。截至康方的双抗获批前，全球也仅上市了6款双抗产品。
由于面临表达困难，稳定性差，生产工艺复杂等因素，双抗在研发难度上明显高于单抗，加之项目涉及到的靶点生物学、结构生物学、抗体工程、筛选策略等诸多挑战，对企业的研发综合实力也提出了更高的要求。作为第一款自主研发国产双抗，选择PD-1/CTLA-4靶点的卡度尼利更是成为全球首个针对肿瘤免疫治疗双抗产品。“2014年第一款PD-1单抗上市引领了肿瘤免疫治疗的新时代，我希望以卡度尼利的上市为起点，以双抗引领肿瘤免疫治疗进入2.0的时代。”夏瑜难掩期待。
7月5日，获批上市6天后，开坦尼®迅速完成首批发货，满载患者希望的冷链货车从粤港澳大湾区驶出，奔赴全国；大范围用于临床治疗的局势也全面打开，多个省市迅速实现处方，需求强劲，康方生物也收到了近亿元人民币预收货款。
01、缘何花落康方
能拔得头筹，康方靠的既是科学的判断和策略，也是实力。
康方生物是国内最早一批布局双抗研发的药企。2014年在PD-1刚刚获批的当口，康方就已经开始着手相关双抗项目的研发了。
如今夏瑜回忆PD-1/CTLA-4靶点双抗研发立项，初衷十分朴素，“我们当时认知到PD-1和CTLA-4两个靶点对肿瘤免疫治疗都是有效且被充分验证的，PD-1具有广谱抗肿瘤效应，但是未来竞争激烈，且存在原发耐药和继发耐药，CTLA-4可以更好的延长患者生存，但是高毒性限制了其临床应用，为此我们希望设计出一款毒性低的双抗药物，一方面保留PD-1的广谱性和有效性，解决PD-1耐药后的问题，另一方面保留CTLA-4在患者生存方面的特长，大幅度降低其毒性，以此来更好地满足临床的需要。”
不过，彼时不仅PD-1是个“新鲜物种”，双抗领域全球也仅有两款产品获批上市，中国更无可参考借鉴的先例。对成立仅仅两年还没有进入临床阶段的康方而言，验证这一设想就是走前人没有走过的路。但即便如此，夏瑜并没有把双抗项目看作是康方的一场“冒险”。
“我们的研发团队有着深厚科研底子，同时对双抗领域非常感兴趣，也预测到了双抗的巨大潜力和趋势。不过在2014年这个节点，我们并没有把双抗看做是团队唯一要做事情。”从成立伊始康方就对自身的研发策略有着通盘的思考，在“不将鸡蛋放进同一个篮子”的同时秉着解决临床问题的原则，明确研发的重点和优先级。
“在立项的时候需要在科学上以解决问题为出发点，我们团队的一个初心就是在这个意义上争取去做更创新的药物。”夏瑜表示，也正得益于此，尽管研发管线众多，康方的研发一直显得井然有序，游刃有余。
创新的点子常有，归根到底还是需要实力的支撑。首款双抗的成功，更重要的因素也是康方生物的研发实力。
实际上PD-1成功上市之后，看到两种单抗联合潜力的企业不只康方一家。BMS在更早时候就已经开始做PD-1与CTLA-4联合用药的相关研究，但康方仍坚信双抗在创新中“弯道超车”的机会，“康方的联合创始人全部都是药物研发和临床前阶段的专家出身，自然对靶点、药物作用机制、疾病有着更深刻的科学理解，这是康方在药物研发上的一个优势。”
先人一步对双抗做出假设后，康方团队花了大量的探索性研究以验证PD-1与CTLA-4两个靶点组合在一起能否能发挥更好的抗肿瘤作用并降低毒性，并依托相应的科学数据进一步设计更优的双抗结构、选择更先进的双抗平台。
据了解，正是因为CTLA-4的毒性问题，早前外界不少人士对康方生物能否实现“单药双靶”和“减毒增效”有过疑惑。
“更值得骄傲的地方是我们在双抗研发的过程中经受住了质疑。无论是最初的探索研究，还后来数据积累，到最终拿到支持上市的临床结果，我们始终坚定信念，没有受外界的干扰。”在夏瑜看来，卡度尼利的成功足以打破之前的种种质疑，为康方证明自身具备创新能力的过程划上一个完美的句号。
彼时，“孤独”是夏瑜对卡度尼利立项之初所面对研发局面的最直观体会，“在这两个靶点上我们走在了所有人前面，完全没有可以遵循或者借鉴的地方。”夏瑜认为这样的经历也正是康方不断学习，不断增强研发实力的过程。
最终卡度尼利选择了只与共表达PD-1和CTLA-4的TIL四价结合的设计，区别于常缺乏检查点共表达且仅允许二价结合的外周位点淋巴细胞，能更好地黏附在TIL细胞表面，并对与在肿瘤微环境中的淋巴细胞表现出更高的功能亲和力。
临床数据也显示卡度尼利在延续联合疗法的有效性的同时，建立起优于联合疗法的安全性，临床优势显著。卡度尼利相比目前宫颈癌患者二线治疗可以带来近8~13个月的总生存期的延长。
挑战还不仅存在于双抗产品本身，为解决工艺开发这个一直困扰双抗研发的共性问题，康方在企业成立之处，就投入巨大精力搭建了端对端全方位的药物开发平台（ACE平台），涵盖了全面一体化的药物发现和开发功能，包括靶点验证、抗体发现与开发、双特异抗体药物开发平台（Tetrabody平台）、CMC生产工艺开发、符合国际GMP标准的规模化生产，并发展建设了专业化的商业运营体系。ACE平台结合专有的Tetrabody技术，可克服双抗低效表达水平、结构异质等引起的工艺开发障碍和CMC难题。康方透露已经投产2万升符合国际GMP标准的产能，用于卡度尼利的生产。
02、康方的下一站
康方的确不需要在证明什么，但同时卡度尼利远远不是结束。
首当其冲的便是商业化。卡度尼利是康方生物第二个获批上市的药物，但却是公司第一个独立自主负责商业化的产品。
对此，夏瑜表示康方早就做好了准备。“过去康方的自研和临床能力一直被业界关注，但其实无论是生产还是商业化都是我们一直以来决心去做的事情。”
2020年底康方就开始组建商业运营团队，决心独立自主进行商业化。根据年报截至2021年底，康方已经组建起超过500人商业化团队，夏瑜透露半年来团队人数已经超过600人。仅在2021年，围绕宫颈癌领域已在全国开展了近400场学术会议，展现出强大的渗透和覆盖能力，预计将助力卡度尼利实现快速的放量。
关于卡度尼利上市后的价格方案和患者援助方案，夏瑜表示将兼顾卡度尼利First-in-class药物的创新价值和广大患者的支付能力。根据最新披露消息，卡度尼利每年的费用或不超19.8万元。
“现在可以说我们商业化团队已经在路上了，只需一声号角就会冲到一线去。”夏瑜表示。
卡度尼利的商业化将关系着康方生物从biotech转型biopharma的进程。业界对此也充满期待，相关了解该团队的医药商业领域分析人士评价指出，该商业化团队的销售总负责人曾成功操盘销售金额数十亿人民币的“大单品”，且该团队核心成员全部来自有丰富的肿瘤新药推广经验和资源。“凭借全球首款肿瘤双免疫检查点*制剂抑**双抗，中国首个双抗药物的独家性、该药物在宫颈癌、胃癌和肝癌等领域此前披露的临床数据，以及领先同类产品2-3年的市场独占期，我很看好康方生物能够成为下一家成功转型为Biopharma的公司。”该人士表示。
与此同时，卡度尼利也还在继续拓宽宫颈癌之外其他适应症的潜力。“我们对卡度尼利的期待就要把它的潜力发挥到极致。”夏瑜透露康方对卡度尼利未来的研发战略规划既是连贯统一的同时由有的放矢。”
目前卡度尼利正在开展的研究还包括肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、肾癌、食管鳞癌及鼻咽癌等多种恶性肿瘤。其中至少有胃癌一线、宫颈癌一线、肺癌和肝癌等四种适应证进入III期临床阶段。
卡度尼利的成功带来临床和商业价值之外，从康方生物自身而言夏瑜更将其看作公司转型的标志，“康方生物走完了从Biotech向Biopharma企业转变的最后一公里。”
夏瑜认为，一家Biotech想实现向Biopharma的成功转型，就必须做出企业战略层面的改变。“之前只需要研发最创新的产品，做出最好的临床结果，转型则需要企业从成本效率、盈利点、销售收入进行全方位的把控。”研发到生产、商业化的环节缺一不可，而借由卡度尼利的成功上市，康方生物打通并验证了的整个产品开发路径。
“卡度尼利的成功并不只是一款产品的成功，更会是康方生物研发模式循序渐进的接续成功。”康方生物的另一款重磅PD-1/VEGF双抗AK112已经处在III期临床阶段，预计2023年申报上市。今年ASCO年会上，AK112治疗鳞状NSCLC的潜力引发了关注：在避免了“抗血管生成”机制可能带来的严重出血风险障碍的同时，AK112充分发挥了“免疫+抗血管生成”的协同抗肿瘤效应，大大提升了疗效空间。
“卡度尼利是康方过去近十年的积累铺垫而来的，康方走到今天已经有实力去关注更早期的靶点发现了，再过上两三年我们会用现在积累的东西给管线带去更好更多的补充。”夏瑜希望从2023年开始康方每年都有新产品上市。“只有不断地创新，不断地有新产品问世，才能在这个行业里站稳脚跟。”