随着乳腺癌诊疗理念不断变迁，对与错的界限往往难以划分。对于三阳性乳腺癌，是首选抗HER2联合化疗，还是首选抗HER2联合内分泌治疗？
正方观点：首选抗HER2联合化疗
正方辩手：解放军总医院第五医学中心 王涛
认清HER2阳性（HER2+）乳腺癌的疾病本质是第一步。HER2是乳腺癌的驱动基因，若HER2+晚期患者未经抗HER2治疗，其5年生存率仅为13.2%，远远低于HER2阴性（HER2-）者。而同时伴有HR+的患者，即使使用内分泌治疗，BIG-198研究也显示其中HER2+患者预后更差。
HER2+/HR+和HER2+/HR-乳腺癌更像孪生兄弟，遗传物质基本相同，具有共性表现。今年《IJC》发表的一项研究显示，HER2+患者HR+与HR-的内脏转移与脑转移发生率类似，分别为68.2% 与68.2%和29.6% 与 27.8%。究其本质，HER2+与HR+的信号传导通路存在交互作用，HER2的表达上调也是内分泌治疗耐药机制之一，因此从Meta分析来看，HER2+晚期乳腺癌患者对内分泌治疗的敏感性偏低。所以在认清HER2+乳腺癌预后差的本质的基础上，应对其使用作用更强的抗HER2联合化疗方案。
对于三阳性乳腺癌，指南为我们带来光明，指明了方向。NCCN乳腺癌指南指出，此类患者应首选抗HER2治疗联合化疗，在其脚注中标示出，当化疗停止使用后，“maybe”使用内分泌治疗。ABC4指南特别提出，抗HER2联合化疗作为一线治疗，待有效后可以考虑联合内分泌治疗进行维持治疗；仅高选择患者可以考虑一线抗HER2治疗联合内分泌治疗。同样，CSCO指南对三阳性乳腺癌优先推荐抗HER2联合化疗，仅部分不适合化疗或进展缓慢或联合化疗达到疾病稳定的患者，才考虑联合内分泌治疗。
事实胜于雄辩。单靶时代，M77001研究曲妥珠单抗联合多西他赛mPFS达到10.6个月，从分层分析中可看到无论激素受体状态如何，均能获益；CHAT研究中，抗HER2联合双化疗mPFS甚至达到17.9个月。一系列研究也证实，抗HER2联合化疗，HER2+/HR+的患者获益不低于甚至高于HER2+/HR-患者。然而单靶时代抗HER2联合内分泌治疗则不尽人意，TAnDEM研究显示曲妥珠单抗联合阿那曲唑mPFS仅为4.8个月；拉帕替尼联合来曲唑的 mOFS仅为8.2个月，都远远低于抗HER2联合化疗。
综上，无论是从HER2阳性乳腺癌疾病本质，还是现有的指南共识和数据，当前，HER2+/HR+乳腺癌首选抗HER2联合化疗。
反方观点：首选抗HER2联合内分泌治疗
反方辩手：西安交通大学第一附属医院 杨谨
三阳性乳腺癌是一个独特的分子亚型么？其在免疫组化中划分为Luminal B型，并非HER2过表达型；与HR-/HER2+基因内在亚型70%HER2富集型不同，HR+HER2-内在亚型Luminal A、Luminal B与HER2过表达型呈三足鼎立的状态。因此，三阳性乳腺癌是一种独特的分子亚型，依赖ER表达，对HER2/EGFR通路低依赖，具有高PIK3CA表达、低TP53表达、低TILs表达的特点，所以此类患者对于HER2联合化疗的反应性要弱于ER-的患者。
抗HER2联合化疗是否为三阳性乳腺癌提供了最好的治疗手段，是否需要基于受体状态进行区别对待？众所周知，HER2+乳腺癌新辅助治疗中，HER2+/HR+较HER2+/HR- pCR率低，随着ER表达的增高，患者pCR率呈线性降低。按照PAM50对HER2富集型或非富集型分析，进一步证实了传统的抗HER2治疗联合化疗HR+较HR-患者pCR率更低。ALTTO研究对辅助治疗8年随访结果显示，HER2+早期乳腺癌基于激素受体状态和自然病程应该区分为两种不同特征需要不同的随访策略和升降阶治疗。
一项回顾性分析显示，对于三阳性乳腺癌患者，尤其是ER、PR均＞50%，抗HER2联合化疗对比单纯化疗或抗HER2治疗效果并无差异，提示目前部分三阳性乳腺癌的“标准方案”存在过度治疗。CLEOPATRA研究在入组人群中允许晚期一线接受内分泌治疗的患者入组，但不允许在靶向治疗期间联合内分泌治疗。
从机制而言，针对HER2+/HR+的双通路阻断是否可以带来更好的结果？ALTERNATIVE研究显示拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI二线治疗的mPFS为11个月，显示HER2+/HR+患者去化疗的前途是光明的。PERTAIN研究则显示一线PH双靶联合AI对于总体人群mPFS达到18.89个月，一线未接受化疗人群中位mPFS长达21.72个月，而化疗组仅为16.89个月。尽管化疗组基线相对较差，但也意味着此类患者一线使用抗HER2联合化疗获益较低。PERNETTA研究对于三阳性乳腺癌患者使用PH双靶联合内分泌治疗对比PH双靶联合化疗序贯内分泌治疗，在一线进展后二线使用T-DM1，三线依照医生选择。结果显示该治疗模式2年生存率超过75%，而且双靶联合内分泌治疗毒性更低，所以三阳性乳腺癌一线去化疗并持续治疗的模式可行且耐受性更佳。
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