Haalthy导读
肺癌患者中，非小细胞肺癌所占比例约为85%，其中肺鳞癌占20-30%且出了名的难治。而近期，肺鳞癌的免疫疗法和单克隆抗体治疗已经取得了重大进展。这些新型技术不仅治疗效果更加显著，而且毒副作用也在可接受范围内。那这些方法具体是什么呢？让我们一起来看看吧！
01 免疫治疗的进展
01 派姆单抗
派姆单抗是免疫检查点PD-1*制剂抑**，已经获得了美国FDA（食品及药物管理局）及EMA（欧洲药品管理局）批准用于高 PD-L1表达的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗和接受含铂化疗后，出现进展的PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗。
二线治疗
KEYNOTE 010试验对派姆单抗在PD-L1表达≥1%的晚期肺鳞癌和非肺鳞癌患者的二线治疗中的有效性进行了研究，研究结果如下：
由上图数据表明，肺鳞癌患者能从这两种治疗方法中获益。
副作用：
与多西他赛相比，派姆单抗作为二线治疗耐受性良好，食欲下降、疲劳、恶心和皮疹等常见不良事件与KEYNOTE 001报告的相似。
一线治疗
派姆单抗作为首次接受治疗、没有EGFR或ALK敏感性突变、PD-L1表达≥50%患者的一线治疗的疗效近期已经在一个III期研究中进行了报告，研究结果如下图所示：
除此之外，派姆单抗组的客观反应率为44.8% ，肺鳞癌亚组疾病进展风险或死亡率为0.35，非肺鳞癌组为0.55 ，这进一步阐明了派姆单抗在晚期肺鳞癌的有效性。
派姆单抗作为肺鳞癌患者的一线治疗的安全性很好，其出现的大多数与治疗相关的不良事件均为轻中度，并且容易处理。
派姆单抗组≥4例患者出现的 3-5级不良事件为腹泻、肺炎。与化疗组相比，派姆单抗组发生免疫介导的不良事件的频率更多，但是，这些不良事件的严重等级均为1-2级，并且没有导致死亡。
02 纳武单抗
纳武单抗I期和II期的研究显示，纳武单抗在晚期肺鳞癌患者中表现出了持久的反应和可接受的安全性 。
二线治疗
FDA和EMA于2015年基于III期研究(CHECKMATE 017)结果，首次批准PD-1抗体药物—纳武单抗用于治疗晚期肺鳞癌，结果如下：
值得注意的是，生物标志物分析显示， PD-L1表达阳性的患者均能从纳武单抗获益。
此外，纳武单抗最常见的不良事件为疲乏、食欲下降和虚弱；最常见的导致患者停止该药物治疗的不良事件为肺炎。
03 阿特珠单抗
2016年，FDA基于一项II期研究(POPLAR)及一项III期研究(OAK)的数据批准了PD-L1检查点*制剂抑**——阿特珠单抗用于治疗含铂化疗后出现进展的晚期非小细胞肺癌患者。
二线治疗
POPLAR和OAK研究结果如下表所示：
POPLAR实验的详细数据显示，阿特珠单抗最常见的3级不良事件为肺炎和天冬氨酸转氨酶升高，未出现4级的不良事件。
总体上来说，与多西他赛化疗相比，阿特珠单抗的安全性更好。
02 单克隆抗体的进展
01 耐昔妥珠单抗
FDA和EMA基于一项III期随机对照实验，于2015年批准耐昔妥珠单抗联合吉西他滨+顺铂用于晚期肺鳞癌的一线治疗。
一线治疗
该研究结果如下：
由上图所知，两组的客观反应率相似，但耐昔妥珠单抗联合吉西他滨+顺铂治疗组与疾病控制率的相关性显著更高。
总的来说，耐昔妥珠单抗联合吉西他滨+顺铂治疗的安全性在可接受范围，并且符合期望值。
02 雷莫芦单抗
FDA与EMA基于一项III期研究(REVEL)批准了雷莫芦单抗联合多西他赛用于治疗含铂化疗后出现进展的晚期非小细胞肺癌患者。
二线治疗
REVEL研究总共纳入了1253例以含铂化疗作为一线治疗后出现进展的晚期非小细胞肺癌患者，结果如下图所示：
与单纯多西他赛相比，雷莫芦单抗联合多西他赛的毒性相对较高但是处于可接受范围。最常见的≥3级不良事件为嗜中性白血球减少症、粒细胞减少性发热、疲乏、白血球减少和高血压。
值得注意的是，本次研究中的11例肺鳞癌患者从雷莫芦单抗联合多西他赛治疗中获益，毒副作用没有增加。
03 阿法替尼的进展
FDA和EMA基于一项非盲III期RCT(LUX-lung 8)试验，于2016年批准阿法替尼用于治疗含铂化疗后出现进展的晚期肺鳞癌患者。
二线治疗
LUX-lung 8实验纳入了接受过至少4周期含铂化疗后出现进展的晚期肺鳞癌患者，结果如下：
总之，阿法替尼与厄洛替尼相似，安全性良好。
03 晚期肺鳞癌的新型治疗模式
关于上述提到的肺鳞癌进展和NCCN指南更新，新型的治疗模式似乎与先前以化疗为主的治疗方法不同：
1、建议初次接受治疗的晚期肺鳞癌患者接受PD-L1检测。对于PD-L1表达大于等于50%的患者，应首选派姆单抗作为一线治疗；
2、对于以派姆单抗作为一线治疗出现进展的患者，应该把含铂化疗作为二线治疗，单纯多西他赛或者多西他赛联合雷莫芦单抗作为三线治疗。对于那些PD-L1表达<50%初次接受治疗的患者，建议接受含铂化疗，比如吉西他滨+顺铂；
3、对于化疗作为一线治疗后出现进展的患者，只要有PD-L1表达，均建议免疫检查点*制剂抑**包括纳武单抗和阿特珠单抗作为二线治疗，而对于PD-L1阳性患者，应该考虑派姆单抗。单药多西他赛或多西他赛联合雷莫芦单抗作为三线治疗。
值得注意的是，FDA批准的耐昔妥珠单抗联合吉西他滨+顺铂作为晚期肺鳞癌一线治疗，阿法替尼作为二线治疗的这两个方案，更新后的NCCN指南并不建议，主要是因为与目前可用的其他方案相比，这两个方案的有效性和安全性较差。因此，这些药剂没办法包含在目前的范例图中，如下图：
Haalthy语
随着科技的发展，晚期肺鳞癌患者的治疗也由传统的以化疗为主逐渐向免疫检查点*制剂抑**和单克隆抗体转变。而很多研究也证明了，PD1/PD-L1检查点*制剂抑**在晚期肺鳞癌治疗中，无论是有效性、容忍度还是安全性，均表现出了显著的优势。
我们应该基于自身的生物标志物和具体经济情况，选择最优的治疗方案，使自己的临床收益最大化。
需要您特别注意的是：
LBA9000的一项对比阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇和卡铂+白蛋白结合紫杉醇作为晚期肺鳞癌患者一线治疗的随机III期(IMpower131)研究结果将在今年的美国临床肿瘤学会年会ASCO上公布，Haalthy会在第一时间进行报道，敬请期待！同时，也希望您能告知那些需要的人，一起遇见更好的治疗方案！
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参考资料：
[1]Yi-ChenZhang,QingZhou,Yi-Long Wu.Emerging challenges of advanced squamous cell lung cancer.ESMO Open Mar 2017, 2 (Suppl 1) e000129; DOI: 10.1136/esmoopen-2016-000129.
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