来自中国南通大学附属医院的郭爱松团队最新研究发现，大鼠脊髓损伤后凝血酶/蛋白酶激活受体1轴可通过丝裂素活化蛋白激酶/核因子κB信号通路调控胆固醇25-羟化酶的表达。该研究结果提供了一种新的凝血酶介导的星形胶质细胞胆固醇代谢的调节机制，将有助于脊髓损伤后炎症相关药物的开发。
25-羟基胆固醇是膜相关酶胆固醇25-羟化酶的主要产物，可在介导神经炎症方面起重要的作用。在既往的研究中，郭爱松等已证实25-羟基胆固醇可参与大鼠脊髓损伤后巨噬细胞迁移抑制因子诱导的神经病理进展。但脊髓损伤诱导的星形胶质细胞胆固醇代谢异常是否有助于25-羟基胆固醇的产生以及由此产生的病理效应值得进一步研究。
由于脊髓损伤诱导的凝血酶活化是一种有效的脂质代谢介质，且星形胶质细胞是中枢神经系统中脂质产生的主要细胞来源，因此郭爱松等假设凝血酶诱导星形胶质细胞胆固醇25-羟化酶的表达以影响脊髓损伤的神经病理学进展。实验首先观察到大鼠损伤脊髓中的凝血酶和胆固醇25-羟化酶显著激活，且凝血酶可能与脊髓损伤后胆固醇25-羟化酶的表达存在调控关系。紧接着证明凝血酶主要是通过与蛋白酶激活受体1受体相互作用激活丝裂素活化蛋白激酶/核因子κB信号通路，以调节星形胶质细胞中胆固醇25-羟化酶的表达。最后在脊髓损伤部位鞘内注射蛋白酶激活受体1*制剂抑**SCH79797，发现其可减少损伤部位小胶质细胞/巨噬细胞的迁移，从而促进大鼠运动功能的恢复。
这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年6期。
文章摘要： 星形胶质细胞是维持正常胆固醇合成和代谢的重要细胞。脊髓损伤可导致星形胶质细胞中胆固醇代谢异常，从而过量产生氧甾醇，进而产生神经病理变化。25-羟基胆固醇是膜相关酶胆固醇25-羟化酶的主要产物，可在介导神经炎症方面起重要的作用。但脊髓损伤诱导的星形胶质细胞胆固醇代谢异常是否有助于25-羟基胆固醇的产生以及由此产生的病理效应值得进一步研究。实验首先在T9挫伤性脊髓损伤大鼠模型中发现，凝血酶活化可促进胆固醇25-羟化酶的表达。蛋白酶激活受体1*制剂抑**能够减弱前述变化对体外和体内星形胶质细胞的影响。紧接着在体外培养的原代星形胶质细胞中证实凝血酶主要通过与蛋白酶激活受体1受体相互作用激活丝裂素活化蛋白激酶/核因子κB信号通路而发挥作用。继而以敲低胆固醇25-羟化酶的星形胶质细胞的条件培养基培养巨噬细胞，发现后者的迁移能力减弱。最后在大鼠损伤脊髓鞘内注射了蛋白酶激活受体1*制剂抑**SCH79797，可见损伤部位小胶质细胞/巨噬细胞的迁移减少，运动功能明显恢复。这一结果揭示了一种新的凝血酶介导的星形胶质细胞胆固醇代谢的调节机制，其将有助于开发治疗脊髓损伤的药物。
文章关键词： 胆固醇25-羟化酶；25-羟基胆固醇；凝血酶；蛋白酶激活受体1；脊髓损伤；星形胶质细胞；胆固醇代谢；脂质稳态；巨噬细胞；趋化性
文章来源： Chen C, Ji H, Jiang N, Wang Y, Zhou Y, Zhu Z, Hu Y, Wang Y, Li A, Guo A (2023) Thrombin increases the expression of cholesterol 25-hydroxylase in rat astrocytes after spinal cord injury. Neural Regen Res 18(6):1339-1346.