【发行人概述】
和元生物技术（上海）股份有限公司（以下简称“和元生物”或“发行人”）于2021年11月4日通过科创板上市委审议。和元生物是一家聚焦基因治疗领域的生物科技公司，专注于为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究等CRO服务，以及为基因药物的研发提供IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务。
【反馈回复】
招股说明书披露，中国基因治疗行业监管逐步向体系化、规范化发展。请发行人说明：公司在技术开发和业务开展过程是否面临的政策、合规和伦理风险，公司是否有义务确保下游客户对基因治疗相关工具的使用符合政策、法规或伦理要求。请发行人律师核查并发表明确意见。
回复：
1、公司合规情况及面临的合规风险
报告期内，公司的技术开发和业务开展均合法合规，未受到相关处罚。但鉴于基因治疗及 CRO/CDMO 行业仍在快速发展中，有关基因治疗的生产标准和规范仍在不断完善，故不排除公司因日后新出台的法律法规或因现有法律法规的调整而被要求申请新的经营资质或许可、或者被要求修订或建立新的内部管理规范的情况。
2、行业政策情况及公司技术开发和业务开展面临的政策风险
2016 年起，国家陆续颁布了《医药工业发展规划指南》《“十三五” 国家科技创新规划》《“十三五” 生物产业发展规划》《战略性新兴产业重点产品和服务指导目录（2016 版）》《“十三五” 卫生与健康科技创新专项规划》《产业结构调整指导目录（2019 年本）》《国务院关于印发6个新设自由贸易试验区总体方案的通知》《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》，对基因治疗领域的产业发展给予了鼓励政策。2019年，国家药典委员会发布《关于人用基因治疗制品总论草案的公示》； 2020年，《中华人民共和国生物安全法》出台；2020年起至今，国家陆续发布了《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》《基因转导与修饰系统药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》等规范性文件的征求意见稿，基因治疗行业的监管逐步向体系化、规范化发展。
据此，截至本补充法律意见书出具之日，公司的技术开发和业务发展符合现阶段的国家政策，但不排除相关政策会根据未来基因治疗行业发展情况进行调整或修订，因此，公司的技术开发和业务开展存在因政策变化而受到影响的风险。
3、公司技术开发和业务开展面临的伦理风险
（1）基因治疗领域主要面临的伦理风险
基因治疗与常规治疗方法不同：一般意义上疾病的治疗针对的是因基因异常而导致的各种症状，而基因治疗针对的是异常的基因本身。基于基因治疗的该特性，基因治疗较之常规治疗面临着更多的伦理风险，主要在于基因治疗的运用可能会威胁自然选择机制、侵犯个人隐私、引发基因歧视、基因重组会造成人类未来发展的不确定性并受到潜在威胁。
（2）对于基因治疗领域的伦理风险管控
目前，各国学术界禁止或限制了可能会影响人类后代的生殖细胞基因治疗；我国制定《人类辅助生殖技术管理办法》《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》等规范性文件限制人胚胎干细胞研究，同时，《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》第二条规定： “医疗机构禁止临床应用安全性、有效性存在重大问题的医疗技术（如脑下垂体酒精毁损术治疗顽固性疼痛），或者存在重大伦理问题（如克隆治疗技术、代孕技术）”。
截至本补充法律意见书出具之日，我国对可使用的基因治疗技术在医学研究、临床试验等方面的伦理风险管控进行了规定，要求：在进行基因治疗药物人体临床试验前，需先进行临床前的动物实验，得到动物实验验证后方可向监管部门提交临床前研究的审批、申报后续临床实验的申请，而且进行人体临床试验还需经过医疗机构伦理审查委员会的前置审查和受试者的知情同意。通过前述措施，管控基因治疗领域可能产生的伦理风险和安全问题。
此外，全球和国内开展临床试验的基因治疗药物针对的适应症多为恶性肿瘤、罕见性遗传病、慢病等传统药物无法良好解决的疾病，其研发目的系通过利用更先进的治疗机制，探究疗效更好的治疗方法，以更好服务于人类疾病的治疗和治愈，从而增进人类健康福利，因此符合伦理考量。
（3）作为CRO和CDMO服务的提供方，公司的技术开发和业务发展不直接面临基因治疗领域的伦理风险
公司不从事基因治疗技术的研究，亦不研发基因治疗药物，公司的主营业务为CRO 和 CDMO 服务并为此开展技术开发，负责所提供服务及样品/药品的质量保证和质量控制：
1）CRO业务方面，公司向客户提供先导研究阶段、新药发现阶段、临床前研究的载体研制服务和基因功能研究服务，该等服务及样品仅用于非临床的科学研究，且公司提供给客户的样品不作为临床样品试用，不涉及任何人体实验，故不存在直接面临基因治疗伦理风险的情况。
2）CDMO业务方面，公司现阶段为客户主要提供的是临床前工艺开发、GMP生产、CMC服务及临床试验样品制备服务，未来拟将根据客户的委托为其提供药品生产服务。临床试验阶段，客户负责办理临床试验申报、伦理审查和受试者知情同意等流程，公司仅负责所提供样品和服务的质量保证和质量控制；未来药品生产阶段，客户委托公司实施药品生产的前提是客户委托生产的药品已经经过了一系列动物实验、临床试验审批、伦理审查等程序，且客户作为药品上市许可持有人已履行相应报批并取得药品上市许可，公司仅负责所生产药品的质量保证和质量控制。
3）技术开发方面，公司的核心技术集群为基因治疗载体开发技术、基因治疗载体生产工艺及质控技术，且公司以丰富、升级CRO/CDMO核心技术集群为目的进行技术开发，不涉及人体实验，不存在直接面临基因治疗伦理风险的情况。
因此，作为CRO和CDMO服务的提供方，公司不直接进行基因治疗药物的研究开发和临床试验，亦不决定基因治疗药物的使用；相关伦理审查、获得受试者的知情同意等伦理风险防范措施均由客户负责执行，基因治疗药物的使用亦由客户决定。
据此，作为CRO和CDMO服务的提供方，公司的技术开发和业务发展不直接面临基因治疗领域的伦理风险；同时，为配合客户履行伦理风险管控义务，公司根据监管部门对于伦理风险防范的要求配合有关客户办理相关备案手续。
4、公司没有法定义务确保下游客户对基因治疗相关工具的使用符合政策、法规或伦理要求
公司为基因治疗的先导研究和药物研发提供CRO和CDMO服务，下游客户主要包括基因治疗新药研发企业、科研院校、医疗机构，报告期内，发行人服务阶段主要为IND-CMC 服务和临床I&II期等药品研发阶段，未来拟提供药品生产服务：
（1）在药品研发环节，公司下游客户属于基因治疗临床试验的申办者，公司属于合同研究组织。根据《药物临床试验质量管理规范》的规定，申办者可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织，但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应当监督合同研究组织承担的各项工作；合同研究组织应当实施质量保证和质量控制。
（2）在药品生产环节，公司下游客户属于基因治疗药品上市许可持有人，公司属于受托药品生产企业。根据《中华人民共和国药品管理法》规定，药品上市许可持有人对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任，受托药品生产企业对药品生产活动本身负责，生产应符合药品生产质量管理规范。
因此，公司不属于相关法律、法规和规范性文件规定的申办者或者药品上市许可持有人，不对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理负责；公司作为CRO/CDMO服务提供方，仅需负责相关研究、生产工作本身的质量管理和质量控制。并且为提升经营稳定性和可控性，公司在与客户建立合作关系前，会对潜在客户进行背景调查并对拟委托的服务内容进行甄别，确认是否存在违法、违规或者违反科学伦理原则的情况，以尽力避免公司业务因下游客户违法、违规或违反科学伦理要求而受到重大不利影响的风险。
综上，公司没有法定义务确保下游客户对基因治疗相关工具的使用符合政策、法规或伦理要求。
【律证分析】
和元生物案例中，发行人为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究等CRO（Contract Research Organization，指合同研究组织，主要为药物研发相关公司和研发机构提供药物发现和药物开发服务）服务，以及为基因药物的研发提供CDMO（Contract Development and Manufacturing Organization，合同定制研发生产，是一种新兴的研发生产外包组织，主要为医疗生产企业以及生物技术公司的产品，特别是创新产品的工艺研发以及制备、工艺优化、注册和验证批生产以及商业化定制研发生产的服务机构）服务。
基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的，其中也包括转基因等方面的技术应用，即将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。
鉴于基因治疗可能会威胁自然选择机制、侵犯个人隐私、引发基因歧视、基因重组会造成人类未来发展的不确定性并受到潜在威胁，因此会面临伦理风险和安全问题。基因治疗这一新兴治疗方式的药物审查和持续监管经验有限，监管部门多次根据多方意见调整监管法规和政策，整体监管态势趋向于鼓励基因治疗发展的同时，亦不断强调产品的质量和安全性。而国内关于基因治疗的生产标准和规范仍不成熟，监管体系尚不全面，相关法规政策亦根据行业的发展情况持续调整。目前我国对于人体临床试验需经过医疗机构伦理审查委员会的前置审查和受试者的知情同意。
审核机构关注到发行人在技术开发和业务开展过程是否面临的政策、合规和伦理风险，问询发行人是否有义务确保下游客户对基因治疗相关工具的使用符合政策、法规或伦理要求。
发行人解释其作为CRO/CDMO服务提供方，仅负责研究、生产工作本身的质量管理和质量控制。发行人的技术开发和业务发展并不直接面临基因治疗领域的伦理风险，当然，发行人在与客户建立合作关系前，会对潜在客户进行背景调查并对拟委托的服务内容进行甄别，确认是否存在违法、违规或者违反科学伦理原则的情况，以尽力避免发行人业务因下游客户违法、违规或违反科学伦理要求而受到重大不利影响的风险。为配合客户履行伦理风险管控义务，发行人根据监管部门对于伦理风险防范的要求配合有关客户办理相关备案手续。发行人认为其没有法定义务确保下游客户对基因治疗相关工具的使用符合政策、法规或伦理要求。
【参考法规文件】
《人类辅助生殖技术管理办法》（2001.08.01生效）
第三条 人类辅助生殖技术的应用应当在医疗机构中进行，以医疗为目的，并符合国家计划生育政策、伦理原则和有关法律规定。
禁止以任何形式买卖配子、合子、胚胎。医疗机构和医务人员不得实施任何形式的代孕技术。
《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》（2003.12.24生效）
第四条 禁止进行生殖性克隆人的任何研究。
第九条 从事人胚胎干细胞的研究单位应成立包括生物学、医学、法律或社会学等有关方面的研究和管理人员组成的伦理委员会，其职责是对人胚胎干细胞研究的伦理学及科学性进行综合审查、咨询与监督。
《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（2019.07.01生效）
第九条 采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当符合伦理原则，并按照国家有关规定进行伦理审查。
采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当尊重人类遗传资源提供者的隐私权，取得其事先知情同意，并保护其合法权益。
采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当遵守国务院科学技术行政部门制定的技术规范。
《中华人民共和国民法典》（2021.01.01生效）
第一千零九条 从事与人体基因、人体胚胎等有关的医学和科研活动，应当遵守法律、行政法规和国家有关规定，不得危害人体健康，不得违背伦理道德，不得损害公共利益。
《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》（2015.06.29生效）
二、医疗机构禁止临床应用安全性、有效性存在重大问题的医疗技术（如脑下垂体酒精毁损术治疗顽固性疼痛），或者存在重大伦理问题（如克隆治疗技术、代孕技术），或者卫生计生行政部门明令禁止临床应用的医疗技术（如除医疗目的以外的肢体延长术），以及临床淘汰的医疗技术（如角膜放射状切开术）。
涉及使用药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等的医疗技术，在药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等未经食品药品监督管理部门批准上市前，医疗机构不得开展临床应用。
《药物临床试验质量管理规范（2020修订）》（2020.07.01生效）
第十二条 伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全，应当特别关注弱势受试者。
（一）伦理委员会应当审查的文件包括：试验方案和试验方案修订版；知情同意书及其更新件；招募受试者的方式和信息；提供给受试者的其他书面资料；研究者手册；现有的安全性资料；包含受试者补偿信息的文件；研究者资格的证明文件；伦理委员会履行其职责所需要的其他文件。
（二）伦理委员会应当对临床试验的科学性和伦理性进行审查。
（三）伦理委员会应当对研究者的资格进行审查。
（四）为了更好地判断在临床试验中能否确保受试者的权益和安全以及基本医疗，伦理委员会可以要求提供知情同意书内容以外的资料和信息。
（五）实施非治疗性临床试验（即对受试者没有预期的直接临床获益的试验）时，若受试者的知情同意是由其监护人替代实施，伦理委员会应当特别关注试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规。
（六）若试验方案中明确说明紧急情况下受试者或者其监护人无法在试验前签署知情同意书，伦理委员会应当审查试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规。
（七）伦理委员会应当审查是否存在受试者被强迫、利诱等不正当的影响而参加临床试验。伦理委员会应当审查知情同意书中不能采用使受试者或者其监护人放弃其合法权益的内容，也不能含有为研究者和临床试验机构、申办者及其代理机构免除其应当负责任的内容。
（八）伦理委员会应当确保知情同意书、提供给受试者的其他书面资料说明了给受试者补偿的信息，包括补偿方式、数额和计划。
（九）伦理委员会应当在合理的时限内完成临床试验相关资料的审查或者备案流程，并给出明确的书面审查意见。审查意见应当包括审查的临床试验名称、文件（含版本号）和日期。
（十）伦理委员会的审查意见有：同意；必要的修改后同意；不同意；终止或者暂停已同意的研究。审查意见应当说明要求修改的内容，或者否定的理由。
（十一）伦理委员会应当关注并明确要求研究者及时报告：临床试验实施中为消除对受试者紧急危害的试验方案的偏离或者修改；增加受试者风险或者显著影响临床试验实施的改变；所有可疑且非预期严重不良反应；可能对受试者的安全或者临床试验的实施产生不利影响的新信息。
（十二）伦理委员会有权暂停、终止未按照相关要求实施，或者受试者出现非预期严重损害的临床试验。
（十三）伦理委员会应当对正在实施的临床试验定期跟踪审查，审查的频率应当根据受试者的风险程度而定，但至少一年审查一次。
（十四）伦理委员会应当受理并妥善处理受试者的相关诉求。
第三十三条 申办者委托合同研究组织应当符合以下要求：
（一）申办者可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织，但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应当监督合同研究组织承担的各项工作。合同研究组织应当实施质量保证和质量控制。
（二）申办者委托给合同研究组织的工作应当签订合同。合同中应当明确以下内容：委托的具体工作以及相应的标准操作规程；申办者有权确认被委托工作执行标准操作规程的情况；对被委托方的书面要求；被委托方需要提交给申办者的报告要求；与受试者的损害赔偿措施相关的事项；其他与委托工作有关的事项。合同研究组织如存在任务转包，应当获得申办者的书面批准。
（三）未明确委托给合同研究组织的工作和任务，其职责仍由申办者负责。
（四）本规范中对申办者的要求，适用于承担申办者相关工作和任务的合同研究组织。
《中华人民共和国药品管理法》（1985.07.01生效，2019.12.01修订）
第六条 国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。
第三十条 药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。
药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。
药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。
第三十一条 药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。
药品上市许可持有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。
来源：律证实录微信公众号
