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一、引言
马尔尼菲篮状菌病（Talaromycosismarneffei，TSM）是马尔尼菲篮状菌（Talaromycesmarneffei，TM）感染后导致的深部真菌病。TSM主要流行于东南亚一带，包括中国南部、泰国、越南、印度、老挝、印度尼西亚、缅甸和柬埔寨等地区或国家，在国内主要分布于两广地区。TSM起病隐匿，病变多累及全身各器官、组织。若患者不能得到及时有效的治疗，病死率极高，有文献报道该病的病死率高达91.3%。因为引起该病的TM是一种温度依赖型双相机会致病菌，所以并不是所有接触到TM的人群都会患有TSM，免疫力低下人群更容易发病。近年来随着艾滋病患病率的上升以及器官移植、免疫*制剂抑**的开展使用等，免疫力低下人群数量增加，TSM患病率也逐年上升。
临床上该病可分为局限型和播散型两种，局限型TSM病原菌只存在于入侵部位（多为肺部），TM只造成单一器官损伤；而如果未能及时治疗，TM则容易扩散至宿主的其他器官，进展为播散型TSM。播散型TSM病变主要累及皮肤、肺、肝、肾、骨和关节等组织器官。在临床诊疗工作中，我们发现少数TSM患者出现骨痛，从而进行影像学检查发现胸骨、肋骨、颅骨等部位出现骨质破坏。有研究发现TSM合并
骨质破坏患者的病灶特征类似于骨结核，并且有部分患者被误诊为骨结核。
由于误诊，无效的治疗加上TM在宿主体内繁殖播散导致患者病情加重，甚至死亡。
二、研究对象
我们通过某医科大学第一附属医院电子病历系统进行检索，收集
2018年至2020年之间的TSM合并骨质破坏患者的临床资料和骨结核患者的临床资料，排除重复病例和临床资料缺失过多病例，根据纳入标准和排除标准，最终筛选出18名TSM合并骨质破坏患者和42名骨结核患者。TSM合并骨质破坏患者大多数有多次住院经历，这类病人也并非首次入院即出现骨质破坏情况，我们收集首次出现骨质破坏的临床资料。骨结核患者虽然数量较多，但有部分骨结核患者只有临床表现和影像学检查结果支持结核诊断，我们选择收集术后病理检查报告支持结核诊断的骨结核病人的临床资料。收集整理患者临床资料，包括一般情况、临床表现、实验室检查结果和影像学检查结果。
诊断标准
TSM诊断标准：1、患者在某医科大学第一附属医院住院期间，从临
床标本（外周血、骨髓、淋巴结、痰、肺泡灌洗液、皮损活检、肺穿刺活检组织等）中分离出并培养出TM，培养阳性结果的鉴定由某医科大学一附院真菌室负责；2、既往外院临床样本分离培养出TM。
TSM合并骨质破坏的诊断标准：1、诊断为TSM；2、播散性TSM（TM感染涉及两个及以上的系统），骨ECT、CT等影像学检查提示骨质破坏，
并排除其他溶骨性疾病（肿瘤、血液病等）。
骨结核诊断标准：1、临床标本的组织病理结果显示为结核性肉芽肿和干酪样坏死组织；2、局部脓液涂片或培养提示抗酸杆菌阳性；3、临床表现、影像学等支持结核、排除其他疾病且诊断性抗结核有效。
三、研究方法
通过某医科大学第一附属医院的电子病历系统查询并获取患者的临床资料，并按照两种患者的纳入及排除标准，判断病例是否能够纳入，若不能纳入则排除该患者临床资料。收集完成临床资料后，仔细整理患者的临床病历资料。然后对收集到的TSM合并骨质破坏患者以及骨结核患者的临床资料进行统计学分析。
四、资料统计
数据处理使用SPSS23.0软件分析，计量资料表示为均值±标准差，计数资料表示为频数（百分比），对符合正态分布的数据行T检验，不符合正态分布的数据行秩和检验，分类资料使用卡方检验。当P﹤0.05差异有统计学意义。
五、影像学检查
TSM合并骨质破坏患者中有16例（88.9%）骨质破坏累及全身多部位骨骼，呈多发性。骨质破坏病灶数量最多的为一例全身有6处。骨质破坏发生部位以肋骨（9例，50.0%）、颅骨（7例，38.9%）、锁骨（5例，27.8%）、股骨（4例，22.2%）、胸骨（4例，22.2%）等长扁骨为主。有1例（5.6%）出现髋关节骨质破坏，1例（5.6%）出现膝关节骨质破坏，4例（22.2%）
出现脊柱骨质破坏。
骨结核患者共有38例（90.5%）骨质破坏病变发生在脊柱。有5例（11.9%）颈椎，有15例（35.7%）胸椎，有18例（42.9%）腰椎。
TSM是TM感染后导致的深部真菌病，具有隐袭性、致病力强的特点，可引起患者局限性或全身性感染，如不能早期治疗病死率很高。
TSM主要流行于东南亚一带，包括中国南部、泰国、越南、印度、老挝、印度尼西亚、缅甸和柬埔寨等地区或国家。
有文献统计1984年至2009年中国668例TSM患者，其来源分布99.4%来自于我国南部，其中广西（286例）、广东（271例）、福建（37例）、云南（26例）、江西（16例）、四川（12例）。首次报告人自然免疫病例在1973年，这名感染者为到过东南亚地区的美国传教士，该传教士患有HIV阴性的霍奇金病。我国最早的报道记录是由邓卓霖于1984年在该病的高风险地区某发现并报告该病1例。导致TSM的病原真菌是一种温度依赖型双相机会致病病原真菌，TM在室温25℃条件下表现为菌丝相，37℃环境下表现为酵母相，酵母相菌体具有致病性。TM由Capponi等于1956年从生存活动在越南地区的野生中华竹鼠的肝脏中提取分离并命名。有研究表明野生竹鼠体内的TM阳性率可高达93%，但其本身并不会患病，且具有传染性，认为野生竹鼠是TM的中间宿主。
目前TSM的传播途径尚不明确，有学者认为TM极有可能经过空气-呼吸道进入宿主体内，在这一过程中，TM分生孢子与支气管上皮细胞产生黏附是感染的一个至关重要的步骤，除此以外也有可能通过胃肠道、破损的皮肤直接入侵宿主体内同时，该学者也在TSM好发地的土壤中分离出该菌，因此认为接触暴露的疫源地土地、吸入TM分生孢子可能是TSM主要的传播途径。有研究表明TSM发病主要集中在4-6月份，这也是我国南方雨季。我认为造成这一结果的原因是：在雨季之前，天气气温低，TM主要为菌丝相，大量繁殖于土壤中，松软的土壤中存在空气，下雨就会产生小气泡，气泡破裂会释放小液滴形成气溶胶，菌丝相的TM被带到空中从而被宿主吸入体内。宿主感染TM后，不会马上发病，健康人群在2-3周内就可清除TM。
因为TM主要侵犯宿主的单核-巨噬细胞系统，所以TM入侵宿主后巨噬细胞通过鉴定病原体，使病原体在吞噬体中消耗并与溶酶体融合形成耗酸溶酶体，并通过产生活性氧（ROS）、活性氮和蛋白水解酶等杀死病原体，激活巨噬细胞分泌多种细胞因子并进行处理对抗原的呈递，进一步加强病原体的作用，清除感染。免疫力低下人群则无法清除TM，进而发病。因此任何可能导致人体免疫力降低的疾病，都会提高TM的感染风险，风险最高的就是艾滋病导致的人体免疫缺陷。其他还有成年起病的抗-INFγ自身抗体介导的免疫缺陷综合征、系统性红斑狼疮（SLE）、血液性恶性肿瘤、器官移植患者、糖尿病以及地中海贫血等。这些疾病不会导致免疫功能丧失，但疾病本身或治疗疾病的药物会影响人体的免疫功能，导致免疫力低下。
TM的致病机制有待进一步明确，但在TM感染中已经证明了一些特定的致病因素，例如，甘露聚糖蛋白抗原（Mp1p）已被确认是TM在感染过程中的关键发病原体相关蛋白质。在TM-Mp1p淘汰感染小鼠模型中，器官真菌负担和炎症反应显著减少。该病临床上分为局限型和播散型，以肺部感染为主要特征的局限型TSM较少见，播散型TSM为临床常见类型。播散型TSM病变主要累及皮肤、肺、肝、肾、骨和关节等组织器官。播散型皮肤损害是播散型TSM特征之一，常成为播散型病例首先引起注意的体征，咳嗽等肺部病变是TSM患者早期的主要临床表现。
有学者研究表明，HIV阴性TSM患者临床表现以咳嗽（92%）、咳痰（88%）、发热（80%）、皮肤损害（44%）和淋巴结肿大（44%）为主，同时该研究中也收集到了14例（56%）的误诊病人。HIV阳性TSM患者临床表现以发热（89.7%）、皮疹（64.9%）、消瘦（64.5%）、咳嗽（49.2%）、贫血（39.3%）、淋巴结肿大（28.6%）为主。有文献提出HIV阳性TSM患者的皮肤损害发生概率要低于HIV阴性TSM患者，前者咳嗽发生比例高于后者。因此，在评估患者临床表现时，注意结合患者HIV情况，有助于我们了解患者情况进行诊断。
骨髓是TM侵犯宿主的主要部位之一。莫让辉等对所有TM感染者的骨髓和血液同时培养，骨髓培养检出率（96.5%）高于血液培养检出率（73.7%）。这也说明TM感染病人，骨髓是被侵犯的主要部位。骨髓被侵犯感染，但并不意味着一定出现骨质破坏。一项72例TSM患者研究调查中，发现有8例HIV阴性患者存在骨质破坏情况，同时发现8例患者CT检查主要表现为溶骨性破坏，可伴有骨膜反应，溶骨性破坏部位存在脓肿和小片状骨质破坏，显微镜下可见不彻底的干酪样坏死，病理改变与结核相似。
TM导致骨质破坏的机制尚不明确，有学者提出假说认为：播散型TSM人中，骨髓均受到侵犯，骨髓病变为弥漫性增生性炎症，表现为造血组织萎缩甚至消失，大量的巨噬细胞充满骨髓腔。并且骨质破坏病变局部主要为一种化脓性炎症改变，中性粒细胞数量较多，因此提出TM常引起弥漫增生性骨髓炎，但常无临床症状，只有溶骨性病灶的出现才会导致骨的疼痛，而溶骨性病灶的出现意味着局部存在大量中性粒细胞，这些中性粒细胞可释放水解酶，这些水解酶可致骨质破坏。也有研究指出：在HIV抗体阳性的患者身上，免疫功能缺失，难以使中性粒细胞向一个部位集中，无法形成化脓病灶，也就无法出现溶骨性病变，这也可以解释为什么AIDS患者骨髓检查阳性率高，但是无一例出现溶骨性形变。
六、结论
TSM合并骨质破坏患者和骨结核患者在临床表现、实验室检查上均有差异。两类患者相比，TSM合并骨质破坏患者发热比例和发热程度上
更高，白细胞、中性粒细胞、血沉数值更高，血红蛋白更低，更多出现多发性骨质破坏，并且多出现咳嗽咳痰、皮损、淋巴结肿大的症状。
在临床诊疗过程中，如果发现患者具有骨痛、发热、咳嗽、咳痰、
皮疹、淋巴结肿大等症状并伴有溶骨性病变，给予患者抗结核治疗无效，在排除肿瘤、血液病等可以导致骨质破坏同时，那么我们要考虑患者有感
染TM的可能，尽早抗真菌治疗。