编者按：
1型糖尿病患者的胰岛β细胞数量减少，不能产生足够的胰岛素以维持血糖，患者必须接受外源性胰岛素补充。然而，外源性胰岛素的补充治疗仍存在诸多不足，因此，通过干细胞治疗促使机体生成更多的内源性胰岛素不失为一个合理的选择。干细胞治疗目前有几种不同的方式，但同样都面临着一系列挑战。干细胞治疗正走在正确的道路上吗？《国际糖尿病》在此岁末年终之时，特邀中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院的徐向进教授对干细胞治疗1型糖尿病的前沿进展进行了介绍，以飨读者！
结构复杂的胰岛
胰岛是胰岛素分泌的来源，其结构复杂。胰岛核心细胞群包括分泌胰岛素的β细胞，以及分泌其他激素的内分泌细胞(α、δ、epsilon和PP细胞)。这些细胞共同作用，协调胰岛细胞在葡萄糖刺激后的胰岛素释放。
胰岛的核心细胞群存在于各种其他细胞组成的微环境中，其中包括基质细胞、神经细胞、内皮细胞和血管周细胞（见下图）。
1 型糖尿病由胰岛β细胞受损，导致胰岛素分泌绝对不足造成。因此胰岛素补充成为了治疗1型糖尿病的关键。外源性胰岛素的出现拯救了无数患者的生命，但因为外源性胰岛素无法非常适当地和血糖匹配，进而出现了一系列的问题。因此人们期待可以直接补充胰岛β细胞，从根本上解决问题。
上下求索，寻找有效的替代方案
20世纪90年代末，研究者们开始尝试1型糖尿病患者的β细胞替代治疗，即通过门静脉输注将同种异体供体的胰岛移植到肝脏中，通过感知血糖的变化来分泌胰岛素，有效降低血糖。但是人们一直无法有效解决异体的胰岛移植面临的一系列问题：捐赠胰岛β细胞的来源有限，胰岛移植后存活率不足以及免疫排斥反应等。干细胞因此开始进入了人们的研究范围。
干细胞存在于人体的各个部位，是具有可以无限扩增和自我复制更新等特性的原始细胞群体，因其卓越的再生能力而被用于各种疾病的治疗。干细胞治疗1型糖尿病具有明显优势：干细胞通过诱导能够分化成为胰岛β细胞；干细胞通过抑制T细胞增殖和减少炎症反应来调节免疫组效应，从而保护β细胞免受自身免疫攻击；干细胞通过旁分泌作用分泌细胞因子，增强细胞的抗氧化和增殖能力，并有助于改善β细胞活力。目前研究证实能够分化为胰岛β细胞的干细胞有4类：胚胎干细胞、自身外周造血干细胞、诱导多能性干细胞和间充质干细胞。
胚胎干细胞：干细胞来源于着床前的早期胚胎内的细胞团。其优势在于具有多向分化潜能和强大的增殖特性，其风险在于强烈的宿主免疫排斥反应和高致瘤风险。另外，胚胎干细胞因为来源问题存在巨大的伦理争议。
诱导多能性干细胞：利用自体细胞重编程技术获得。其生物学特性与胚胎干细胞高度相似，具有强大的多向分化潜能，且避免了胚胎干细胞移植伴随的免疫排斥。其主要的挑战在于转化率较低（0.01%~0.10%）。
最近美国Salk研究所的研究团队开发了一个迄今转化率最高的人源性多能干细胞分化成胰岛β细胞的方案（具体流程见下图），转化效率可达80%。该方案稳定性高，且对细胞系的依赖性低，可以源源不断地获得功能性胰岛β细胞，解决了多功能干细胞转化效率低和稳定性差的问题。但该方案步骤繁多，产业转化是一个新的难题。
自身外周造血干细胞：干细胞来源于自身外周血，具有极强的自我更新能力与多向分化潜能。其疗效机制主要与诱导机体免疫耐受及修复受损胰岛有关。研究发现其对儿童1型糖尿病治疗效果不佳，且可能会诱发重症感染、性腺或甲状腺机能减退。
国内三家研究中心汇总65例T1DM患者平均48个月的随访数据，证实自身外周造血干细胞移植可诱导59%患者实现临床完全缓解，平均脱离胰岛素12个月。
间充质干细胞：来源广泛，包括骨髓、脐带或脐血、脂肪组织、羊水、牙髓等。治疗机制包括免疫调节效应、归巢性和转分化特性。在改善血糖之外还可用于并发症的治疗。
南京鼓楼医院2022年最新研究发现，分别使用脐带或骨髓间充质干细胞治疗均可以改善1型糖尿病患者的血糖。但目前有关间充质干细胞治疗1型糖尿病的相关临床研究结果并不一致。有些研究显示治疗对部分1型糖尿病患者有效，有些临床试验则以失败告终。原因很复杂，可能与间充质干细胞不能在体内再生为β细胞等相关。
除外疗效的不确定性，间充质干细胞治疗风险包括可能会增加致瘤风险、发生肺部栓塞坏死等。
干细胞或被视为1型糖尿病移植的“安全细胞”
随着干细胞相关研究的累积，一项发表于2022年的系统综述总结了多项干细胞治疗1型糖尿病的相关研究。
该综述涉及6项间充质干细胞移植研究。在50例患者中，5例患者获得良好疗效，达到一段时间内不需要注射胰岛素的效果；23例受试者的每日总胰岛素剂量减少，未观察到不良反应。
有21项造血干细胞移植研究。在491例患者中，168例患者获得良好疗效，达到一段时间不需要注射胰岛素的效果，332例患者的每日胰岛素总量有所降低。但其中2名患者因败血症死亡，还有一些患者报告了危及生命的败血症和骨髓再生障碍。
在8项造血干细胞和间充质干细胞的联合移植研究中，114例患者中有92例患者观察到每日总胰岛素降低，未观察到不良反应。
该综述提示间充质干细胞、造血干细胞及其共移植与1型糖尿病的显著改善相关；由于潜在的严重不良事件，单独的造血干细胞移植被认为不是安全的治疗措施；间充质干细胞在干预1型糖尿病方面具有巨大潜力。但该综述并未涉及诱导多能性干细胞相关研究。
联合治疗、其他类型干细胞及干细胞外泌体
联合治疗：除了干细胞单独治疗，研究者们还发现干细胞与β细胞共移植有助于β细胞的功能保留和长期存活。东南大学附属中大医院的研究人员利用多孔水凝胶微球，共包封β细胞和间质干细胞，构建新型生物人工胰岛。结果显示：β细胞和间质干细胞共包裹的人工胰岛具有高葡萄糖反应性和胰岛素分泌能力，同时移植结果进一步证实了其在显著改善糖尿病小鼠高血糖和实现稳定血糖控制方面的治疗潜力。
其他类型的干细胞：2021年，一种来源于同种异体干细胞的全分化胰岛细胞疗法——VX-880进行了为期90天的临床试验，结果显示VX-880治疗1型糖尿病患者获得积极成果。在ADA 2022年度大会上报告了2个成功的病例。其中病例1：T1DM病程40年，C肽检测不出，270天治疗后TIR 达到99.9%，已停用胰岛素，被称为“1型糖尿病治愈第一人”。
干细胞外泌体：另外可能的治疗方法还包括干细胞外泌体。干细胞外泌体是一种能被大多数干细胞分泌的微小囊泡，内容物包含mRNA、microRNA、各种抗凋亡和促血管生成因子等，通过释放这些复杂的混合因子，作为信号分子传递给其他细胞，从而改变其他细胞的功能。
坚硬的双层膜包裹着外泌体以保护其内容物，使其能够在组织中长距离移动。干细胞外泌体因在组织中的增殖、迁移、再生和炎症等方面的作用，有望成为“无细胞的细胞治疗”工具。
写在最后
综上所述，T1DM细胞疗法在近年来取得了诸多突破性进展和鼓舞人心的成果，为未来T1DM个体化阶段化精准治疗提供了新思路。
胰岛移植目前仅针对少数T1DM患者有绝对适应证，而干细胞治疗技术仍处于临床研究阶段，细胞疗法尚不能作为常规临床实践广泛开展。
随着干细胞疗法相关技术不断优化，治疗安全性与疗效逐步提高，临床循证依据不断累积，干细胞将有望更广泛地应用于T1DM临床治疗，为广大患者带来福音。