Ⅰ型神经纤维瘤（neurofibromatosis type 1,NF1）是一种常见的常染色体显性遗传病，主要临床表现为多发咖啡斑、腋窝和腹股沟雀斑、多发性皮肤神经纤维瘤、虹膜错构瘤和脉络膜雀斑等，平均发病率约为1/3500。美国国立卫生研究院对于NF1的临床诊断标准为：（1)6个或更多的牛奶咖啡斑，青春期前个体的最大直径>5 mm，青春期后个体的最大直径>15 mm;(2）两个或多个神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；（3）腋窝或腹股沟区有雀斑；（4）视神经胶质瘤；（5）两个或多个Lisch结节（虹膜错构瘤）；（6）骨骼异常，如蝶骨发育不良或胫骨发育不良；（7）一级亲属患NF1。具备以上特征中两条即可确诊NF1。NF1的致病基因是位于17号染色体上的NF1基因，这是最早发现的人类疾病致病基因之一。
牛奶咖啡斑
病因病机
NF1是由一种肿瘤抑制基因NF1变异所致，变异类型主要包括无义突变、错义突变、移码突变、剪接位点突变、大片段缺失等，新发突变率高，缺乏突变热点。NF1位于染色体17q11.2，全长约350 kb，包含57个组成性外显子和3个可变剪接外显子，编码由2 818个氨基酸（最常用的转录本：NM_000267）组成的胞浆蛋白—神经纤维蛋白。NF1广泛表达于神经元、黑素细胞、施万（Schwann）细胞等各种细胞。其带有中心GTP激活蛋白（GAP）结构域，可与RAS-GTP相互作用，显著提高固有的GTP活性，使其转化为RAS-GDP，从而降低RAS-GTP的水平，负向调节RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，参与细胞分化、增殖及凋亡的调节，在肿瘤发生发展中起重要作用。NF1基因变异则导致神经纤维蛋白表达下调甚至失活，RAS通路异常活化，其下游分子RAF、MEK、ERK、PI3K、AKT、mTOR表达上调，同时磷酸化水平上调，从而促进肿瘤的发生和发展。
NF1的治疗
目前NF1的治疗主要是对症治疗及对并发症的监测。CALMs及雀斑一般无需治疗。严重的CNF可以选择外科手术、二氧化碳激光消融及电流干燥术等，但即使手术完全切术，也会有约20%~50%的复发概率。由于对PNF相关信号通路研究的深入，靶向治疗成为研究热点，有很多药物进入临床试验阶段，包括针对分子调控的药物：mTOR*制剂抑**雷帕霉素（一项II期临床试验中13例患者均未达到有效指标）、可抑制RAF/MEK/ERK通路及酪氨酸激酶受体的索拉非尼（一项I期临床试验中多名患儿出现疼痛、皮疹、情绪改变等无法耐受的不良反应）、法尼基转移酶*制剂抑**替吡法尼（一项II期临床试验显示肿瘤体积无明显缩小）；针对肿瘤微环境的药物：调节免疫和抑制血管生成的干扰素（一项I期临床试验显示肿瘤体积虽有减小，但缩小程度达20%以上的患者仅占1/30）、酪氨酸激酶*制剂抑**甲磺酸伊马替尼（一项II期临床试验发现1/6的患者肿瘤体积缩小20%以上）、抗炎抗纤维化的吡非尼酮（一项II期临床试验表明36例中无肿瘤体积缩小20%以上的患者）等等，因出现无法耐受的严重不良反应或肿瘤体积的有限缩小，均未获得令人满意的效果。直到观察到司美替尼（Selumeitinib，商品名：Koselugo）在基础及临床试验中取得可喜疗效。
疾病健康管理
虽然NF1属于罕见病范畴，但由于我国人口基数大，故实际患者数量也很多。临床医生应规范患者的管理，重视心理疏导，做好患者的随访工作，建议NF1患儿应每年进行1次随访，包括皮肤科查体、眼科检查（视力、眼压、眼底等）随访至13岁、身体发育评估、血压监测、骨骼检查、神经和心理筛查，以及阳性体征的进一步检查等。成人患者应从30岁开始每年进行一次乳腺X线检查以评估是否存在乳腺癌风险。建议NF1患者孕育下一代时能够及时进行遗传咨询、产前诊断及胚胎植入前遗传性诊断，尽量减少NF1患儿的诞生。