周围动脉疾病（PAD）以下肢动脉粥样硬化为特征，在全球范围内造成越来越大的健康和社会负担。已经影响超过 20% 的 60 岁以上人群[1-2]，随着人口老龄化，患病率将上升。PAD 患者的心血管风险高于单独患有冠状动脉疾病 （CAD）的患者，并且随着疾病严重程度的增加而增加[3-5]。PAD 的 5 年死亡率几乎是 CAD 的两倍，并且高于许多癌症，几乎完全等同于 Duke氏B期结肠癌[6-7]。然而，尽管PAD发病率高，但与 PAD 相关的死亡率在过去 25 年中基本保持不变[8]，这与 CAD 的下降明显不同[9-10]。根据循证指南的建议，这种不良预后在很大程度上可归因于心血管危险因素的次优管理[11-13]。虽然 PAD 和 CAD 都是由动脉粥样硬化引起的并且具有共同的病变特征，但临床过程、治疗反应和某些人口统计学特征表明，有一些因素使 PAD 受试者更容易受到动脉粥样硬化的临床表现的影响[14]。PAD 的特点是全身炎症标志物水平较高，糖尿病患病率高于 CAD [15]。对于动脉粥样硬化的所有表型，血脂异常是 PAD 中最重要的可改变心血管危险因素之一[16]。欧洲血管医学会 （ESVM）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）认识到需要重新关注 PAD 的管理。
1 血脂异常增加 PAD风险的临床证据
尽管多年来存在争议，但现在已知血脂升高与 PAD 心血管风险增加有关。 事实上，在之前的一份报告中，与未受影响的对照组相比，PAD 患者的血脂谱报告不一致[17]。与动脉粥样硬化的所有表型一样，含载脂蛋白B（apo B）的脂蛋白，包括除高密度脂蛋白（HDL）以外的所有脂蛋白，是促发PAD和进展的关键因素[18]。典型的含 apoB 的脂蛋白是低密度脂蛋白（LDL），它被确定为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）[19-20]的病因。 还有越来越多的证据表明富含甘油三酯的脂蛋白及其残余颗粒在动脉粥样硬化中具有因果作用[21]。
保留在动脉壁中的含有 ApoB 的脂蛋白引发动脉粥样硬化过程。血浆中较高水平的含 apoB 脂蛋白促进动脉粥样硬化斑块的发展和进展。因此，含 apoB 的脂蛋白的浓度和总暴露时间，连同循环 LDL 胆固醇（LDL-C）的浓度，代表了个体的整体动脉粥样硬化斑块负担[22-23]。apoB/apoAI（HDL 中的载脂蛋白）比率的增加可预测中年健康男性的 PAD 风险[24]。
遗传和流行病学研究证实了对决定这种风险的特定含 apoB 脂蛋白的作用。MVP研究入选了30 000例PAD 患者和 210 000例退伍军人，对照的全基因组关联研究确定了编码 LDL 受体（LDLR）、脂蛋白脂肪酶（LPL）和脂蛋白 (a) [Lp(a)]的基因中的变体（LPA）作为 PAD 的驱动程序[25]。在来自英国生物银行的5000例PAD 患者的复制分析中，LPA 变体是与 PAD 相关的最 高位点。 这一发现得到了流行病学研究的支持，该研究显示 Lp(a) 血mmol/L浓度和 PAD 呈剂量依赖性关联[26]。
MVP 研究还确定了与高胆固醇血症或高甘油三酯血症和 PAD 相关的几种变体。这些发现很重要，因为对 LDL-C 浓度升高与 PAD 之间关联的流行病学支持不如CAD一致。 例如，在卫生专业人员随访研究中，高胆固醇血症占 PAD 风险的 17%[27]。此外，在多变量调整后，总胆固醇水平、总胆固醇/HDL比率和甘油三酯浓度与 PAD 的关联通常会减弱或消除[28]。一项对 27 000例未发生 PAD的女性进行的前瞻性研究发现，升高的 LDL 颗粒数量（基于核磁共振测量）和富含甘油三酯的脂蛋白而不是 LDL-C 浓度与 PAD 风险相关[29]。虽然关于单个含 apoB 的脂蛋白对动脉粥样硬化不同临床表现的贡献仍然存在一些不确定性，特别是在有症状的 PAD 中，但压倒性的证据支持这些脂蛋白在驱动 PAD 中的协同作用。此外，由于 LDL-C 已明确确定为 ASCVD 的原因，因此它是治疗 PAD 患者血脂异常的主要目标[30]。
2 PAD 的血脂目标
2019 年欧洲心脏病学会/EAS 血脂异常指南根据致命心血管事件的 10 年风险推荐LDL-C 目标。PAD 患者属于极高风险类别，发生致命心血管事件的风险≥10%。 在这些患者中，建议将 LDL-C 从基线降低≥50% 并将 LDL-C 目标设定为<1.4 mmol/L (<55 mg/dL) [30]。
为了达到这个 LDL-C 目标，建议使用较大耐受剂量的高强度他汀类药物进行治疗。如果患者无法达到目标或报告他汀类药物不耐受，建议联合使用他汀类药物（如果他汀类药物不耐受，则使用较低剂量）与依折麦布，如果进一步降低 LDL-C，则添加前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）*制剂抑**[31]。应在开始或调整治疗后 8周监测血脂水平，直至达到 LDL-C 目标，此后至少每年一次或按照指示进行。
然而，尽管有指南建议，但与 CAD 患者相比，PAD 患者在生活方式干预和药物治疗方面经常被漏诊和管理不足[32]。与其他高危人群一样，注册研究显示，在坚持生活方式和实现 LDL-C 目标方面的结果令人失望。在一项针对有症状PAD患者的研究中，不到四分之三的 LDL-C 水平未低于 1.8 mmol/L（70 mg/dL），近一半的 LDL-C 水平高于2.5 mmol/L（100 mg/dL）[33]。在心血管高危人群研究中的 PAD 患者中也报告了类似的发现[34-25]。
3 降脂治疗改善 PAD 预后的证据
虽然降脂治疗无可争议地减少了 CAD 患者的心血管事件，但来自 PAD 患者前瞻性研究的证据更为有限。在对10 000 例下肢 PAD 患者的 18 项不同降脂药物试验的系统评价中，降低 LDL-C 浓度与总心血管事件减少 20% 以及总步行距离和无痛步行距离的改善相关，但对踝肱指数 (ABI)没有显著影响[36]。
3.1他汀类药物
他汀类药物是指南推荐的 PAD 患者一线降脂治疗，有心血管疾病发病率和死亡率益处的明确证据支持[37-38]。此外，还支持降脂对主要不良肢体事件 （MALE）以及 PAD 患者的行走能力的积极影响。
3.1.1 主要不良心血管事件 (MACE) 和 MALE
有明确证据表明，他汀类药物治疗可明显改善 PAD 患者的心血管结局和 MALE。一项荟萃分析评估了138 060例患有稳定性跛行、严重肢体缺血（CLI） 或接受下肢血运重建的PAD 患者的 51 项研究（2 项随机对照试验、20 项前瞻性研究和 29 项回顾性研究），其中 35% 接受了他汀类药物治疗[39]。MACE 包括全因死亡、复合心血管终点、心血管死亡和中风，而 MALE 包括截肢和移植物闭塞/血运重建。他汀类药物治疗不仅降低了39% 的全因死亡率、41% 的心血管死亡、34% 的心血管结局和 28% 的缺血性卒中，而且还降低了 30% 的男性和 35%女性患者的截肢。另一项对 26 985例CLI 患者的 19 项研究进行的另一项荟萃分析显示，截肢率降低了 25%，致命事件降低了 38%，其中大约一半使用了他汀类药物。他汀类药物治疗还与提高总体通畅率和降低 MACE 发生率有关[40]。
在某种程度上，这些荟萃分析的结果因纳入回顾性研究以及通常不到一半的患者服用他汀类药物这一事实而混淆。为了解决这些问题，该联合工作组对 MEDLINE 搜索确定的基于他汀类药物治疗的随机对照试验进行了荟萃分析，这些试验报告了PAD患者的主要心血管事件、心血管死亡率或全因死亡率[41-45]。 使用固定效应（Mantel 和 Haenszel 方法）[46]和随机效应模型（DerSimonian 和 Laird 方法）[47] 得出组间差异（他汀类药物与对照组）的估计值，存在显著的异质性。总体而言，该分析表明，他汀类药物治疗使 MACE 降低了 24%（HR=0.76），心血管死亡降低了 17%（HR=0.83）和所有导致死亡率降低 18%（HR=0.82）。
3.1.2肢体干预后的结果
关于他汀类药物治疗对手术和血管内手术后结果的影响的数据有限。 然而，对 CLI 患者的7项研究的汇总分析确实表明，他汀类药物治疗与较低的通畅率降低相关（HR=0.80）[40]。
3.1.3 跛行发展
有一些证据表明他汀类药物治疗可以减少 PAD 的发展和进展。4S试验的分析表明，辛伐他汀降低胆固醇可降低颈动脉杂音和脑血管事件的发生率，以及心绞痛和间歇性跛行的新发或恶化[48]。该研究得出结论，辛伐他汀可能具有普遍的抗动脉粥样硬化作用，不仅限于冠状动脉床。最近，使用连续全身磁共振血管造影对动脉粥样硬化负担进行了 3 年以上的研究表明，在随访中出现动脉粥样硬化进展的个体接受他汀类药物治疗的可能性较小，并且基线动脉粥样硬化评分显著提高[49]。
3.1.4 步行表现
他汀类药物治疗也显示出对患有跛行的 PAD 患者的步行表现有积极影响。 在一项荟萃分析中，接受降脂治疗（尤其是他汀类药物）的患者的最 大步行距离比使用血管扩张剂、磷酸二酯酶和血小板*制剂抑**所报告的改善更多（增加 150 米与 50 米）[50]。这种益处随着时间的推移而增加，在治疗几个月后效果较大，但并未伴随 ABI 测量的改善。另一项研究表明，接受阿托伐他汀治疗的跛行患者与对照组相比没有差异，这表明他汀治疗没有额外的益处[51]。
该联合工作组进行的荟萃分析进一步研究了基于他汀类药物的治疗对步行性能的影响。评估了两个结果：在跑步机上的最 大步行距离和无痛步行（持续时间和距离）。基于随机效应模型，他汀类药物治疗将步行距离提高了 45 m。无痛步行距离和持续时间也有所改善（分别为 15.3 m和 54.9 s）[52]。
3.2 他汀类药物和依折麦布联合治疗
指南推荐，如果极高风险患者在较 大耐受他汀类药物治疗中未能达到 LDL-C 目标，则加用依折麦布。IMPROVE-IT试验的结果支持这种联合治疗的心血管益处，其中依折麦布在辛伐他汀治疗之上显著减少心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、不稳定 ACS 患者的心绞痛需要再次住院、冠状动脉血运重建或非致命性卒中）（HR=0.936）[53]。亚组分析调查了这种联合治疗对多血管疾病患者的影响；基线时1005例（6%）患有 PAD，1071 例（6%）患有中风或短暂性脑缺血发作，其中三分之一以上合并有 2 型糖尿病[54]。多血管疾病患者的风险更高，7 年 Kaplan-Meier 心血管事件发生率分别为39.8%和60.0%并伴有 2 型糖尿病，而仅 ACS的患者为 29.6%。
尽管依折麦布联合辛伐他汀相关的相对风险降低在伴有或不伴有多血管疾病的患者中是一致的，但在多血管疾病患者中绝对获益明显更高，尤其是同时伴有 2 型糖尿病的患者（绝对风险降低 4.2% 和 9.1% 比仅患有 ACS 的患者中为 1.7%）。 这些转化为预防多血管疾病患者 24 例和伴随 2 型糖尿病患者 11 例，而单纯 ACS 患者为 59 例[54]需要治疗的数量。这些发现强化了依折麦布和辛伐他汀联合使用进一步降低 LDL-C 对心血管的更大益处。
3.3他汀类药物和 PCSK9 *制剂抑**的联合治疗
PCSK9 单克隆抗体（PCSK9 mAb），包括依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab）。PCSK9*制剂抑**在他汀类药物治疗的基础上可将高危人群的LDL-C降低 60%，并且在结局研究中与心血管事件的显著减少相关[55-56]。 这些试验的预设分析也证明了PAD 患者的心血管和肢体益处。
FOURIER试验在 27 564 例冠状动脉、脑血管或外周动脉粥样硬化患者中调查了在强他汀类药物治疗（联合或不联合依折麦布）背景下使用依洛尤单抗的疗效疗效[55]。一项预先指定的分析包括 3 642 例确诊为下肢 PAD 的患者，这些患者通过间歇性跛行和 ABI<0.85或之前进行过外周血管手术来确定[57]。在随机分组时，57% 的患者有外周血运重建史，3% 接受过截肢，69% 有 ABI <0.85 和跛行。几乎所有人都在服用他汀类药物，89% 的患者也在接受抗血小板治疗。 与影响其他血管床的动脉粥样硬化患者相比，这些患者发生 MACE 和 MALE 的绝对风险更高。使用括依洛尤单抗治疗可显著降低 21% 的主要终点（心血管死亡、心肌梗死、中风、因不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建的复合终点），以及 42% 的 MALE 风险[57]。因此，FOURIER试验是第一个证明强化降低 LDL-C可降低 MALE 风险且没有安全问题的随机试验。
ODYSSEY OUTCOMES研究对18 924例近期急性冠状动脉综合征患者进行的后续分析提供了进一步的见解[56]。除了较大耐受的他汀类药物或单独使用他汀类药物外，患者被随机分配到阿利西尤单抗。在同时患有 PAD 的患者（占总研究人群的3.2%）中，阿利西尤单抗治疗可以使因中风或不稳定型心绞痛需要住院治疗患者的主要终点（由冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性脑梗死组成的复合物）的相对风险降低 7%[58]。在三个血管区域的动脉粥样硬化患者中，相对风险降低显著更高（整体研究人群降低了 36% 和 15%）[58]。在包括所有既往有PAD 病史的患者的后续分析中，阿利西尤单抗治疗显著降低了PAD 事件（严重肢体缺血、肢体血运重建和缺血截肢的复合事件）的风险 41%，3年绝对风险降低了8.6%。 值得注意的是，ODYSSEY OUTCOMES 研究的调查人员将基线 Lp(a) 而不是 LDL-C 浓度确定为使用阿利西尤单抗降低PAD事件风险的预测因子[59]。
最后，联合工作组对两项试验的综合分析表明，在较大耐受他汀类药物治疗的基础上，使用 PCSK9 *制剂抑**治疗与心血管事件显着减少 24% 相关（HR= 0.76），尽管全因死亡率的差异没有达到统计学意义（HR=0.85）[57-58]。
4 管理他汀类药物的肌肉副作用
除了疗效之外，他汀类药物治疗的副作用，尤其是感知或报告的肌肉疼痛和痉挛，在 PAD 的设置中值得考虑，因为它们可能对治疗依从性产生不利影响。 他汀类药物相关的肌肉症状（SAMS）涵盖广泛的临床表现，包括疼痛或瘙痒、僵硬、压痛或痉挛，可能影响约15~20% 的患者，女性多于男性[60-61]。肌肉症状的临床表现高度异质，尽管肌肉疼痛和无力通常是对称的和近端的，并影响包括大腿、臀部、小腿和背部肌肉在内的大肌肉群，通常在开始治疗后4~6周发生 [62]。年龄>80岁的患者以及身材较小、饮酒过量或甲状腺功能减退的患者使用他汀类药物引起肌肉疼痛的风险增加。随着他汀类药物剂量的增加或相互作用药物开始后，新症状的出现可能会发生[63]。在服用他汀类药物之前经常锻炼的人不太可能出现肌肉疼痛。
他汀类药物使用者肌肉疼痛的潜在机制尚未完全阐明。以往的临床研究表明，他汀类药物会降低线粒体功能，减少能量产生并改变肌肉蛋白降解。此外，他汀类药物会导致肌肉细胞内储存的钙自发且不规则地泄漏，并引起肌肉收缩。 不受管制的钙泄漏也可能导致肌肉细胞受损，导致肌肉疼痛和无力[64]。SAMS显著导致他汀类药物治疗的非常高的停药率（高达 75%）[65]。有趣的是，这会成比例地影响许多腿部已经有肌肉问题的 PAD 患者。治疗不依从性可能会对他汀类药物治疗的心血管益处产生显著影响。在一项荟萃分析中，与依从性差的患者相比，坚持他汀类药物治疗的患者心血管事件的风险降低了15% [66]。为了克服 SAMS，通常建议使用通过不同肝细胞色素代谢的替代他汀类药物，例如使用瑞舒伐他汀代替阿托伐他汀或辛伐他汀，反之亦然。
SAMS 是可管理的； 研究表明，90% 报告肌肉症状的患者能够耐受替代他汀类药物[67]。另一种推荐的方法是较大耐受他汀类药物剂量和非他汀类降脂疗法（如依折麦布）的组合，以达到 LDL-C 目标。
5 小结
综上所述，现有文献表明，PAD 患者的心血管风险非常高，应以达到指南推荐的 LDL-C 目标为目标。基于他汀类药物的治疗已被证明可将 MACE 和 MALE 的风险显著降低约 25%。添加 PCSK9 *制剂抑**可进一步降低这种风险。 基于他汀类药物的治疗也与改善步行性能有关，包括最 大步行距离、无痛步行距离和持续时间。应评估感知或报告的肌肉症状，并尽一切努力确保患者继续接受降脂治疗。推荐的策略包括使用较低的他汀类药物剂量与非他汀类药物降脂治疗（如依折麦布）相结合，以达到 LDL-C 目标。
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