作者：冷家骅 季加孚
文章来源：中华普通外科杂志, 2016,31(06)
胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)是一类罕少见的消化系统疾病。该病最早于1907年被德国医生Oberndorfer命名为类癌，以显示其良性肿瘤的特征。当发生肝转移和淋巴结转移的GEP-NEN病例被逐渐报道后，其恶性生物学行为才被认识，但类癌的命名却得以保留并得到了广泛的应用。
此后，这类被认为起源于弥漫神经内分泌细胞的肿瘤因其具有的摄取胺前体和脱羟功能也被称为胺前体摄取和脱羧肿瘤(APUDoma)。
2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》引入了神经内分泌肿瘤的概念并建议不再使用类癌的命名，同时该标准进一步明确了神经内分泌肿瘤作为一个疾病分类整体来说是恶性的，在描述时可以使用neuroendocrine neoplasm(NEN)替换neuroendocrine tumor(NET)。这种百年疾患在过去的30年间发病率迅速升高，特别是随着命名及诊断规范的统一和推广，该领域的研究有了迅速发展。
我国胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasm，G-NEN)在GEP-NEN中的占比较高，与胰腺和肠神经内分泌肿瘤相比，无论是在流行病学、发病机制还是在诊断和治疗方面均有一定的特殊性，目前对于该病的认识仍存在很多盲点。本文将结合近期的G-NEN诊疗进展，就一些争议问题展开分析和探讨。
一、G-NEN的流行病学特征显示出地域和(或)人种差异
G-NEN占胃部肿瘤的1%，发病率约为0.2/10万，它们的相对频率在过去的50年中增加了3～4倍。由于上消化道内镜的广泛使用和病理活检诊断水平的提高，大量亚临床病变被发现，这使其发病率增长的确切数据难以得到准确的评价。
目前我国尚没有在全国范围内的G-NEN流行病学调查数据，在占比方面胰腺、直肠、胃稳居前三位。笔者所在研究中心的G-NEN占比约为20%，国外报道GEP-NEN中小肠的发病率最高，胰腺NEN较为少见，这种差异可能与人种地域差异或统计偏倚有关。
二、G-NEN的组织来源和发病机制存在复杂性
1.组织来源：
G-NEN是来源于产胺或泌酸细胞的肿瘤，这类细胞在胃内多达6种，如肠嗜铬样(enterochromaffin like，ECL)细胞、G细胞、D细胞等。G-NEN的组织来源和生理、生化特征具有一定的复杂性。目前更倾向于G-NEN来源于多能干细胞，随着特定的理化因素和基因条件而出现不同的分化，最终产生具有神经内分泌分化这一共同特征的一类肿瘤。
2.发病机制：
分化良好的G-NEN和分化差的胃神经内分泌癌(gastric neuroendocrine cancer，G-NEC)之间在发病机制上存在一定的差异。研究发现在G-NEN中广泛存在MEN1基因的杂合性缺失，而MEN1基因的产物Menin与转录调控、基因组稳定性和细胞分化有关。肿瘤的恶性转化与复杂的等位基因型及染色体不稳定有关。
同时，高胃泌素也对胃底或胃体部ECL细胞具有营养和刺激增生的作用。生长抑素可能与MEN1基因形成协同作用，通过p27kip1磷酸化过程促进肿瘤的发生和发展。对于混合型腺神经内分泌癌(mixed adeno-neuroendocrine carcinoma，MANEC)发病机制的争议较大，Scardoni等通过二代测序技术对不同成分进行研究发现，在20种肿瘤驱动基因的体系突变中，TP53最为常见。内分泌成分和腺癌成分的突变谱存在重叠显现，这一发现提示MANEC可能来源于单一克隆。
三、G-NEN的分级、分型、分类和分期需要再认识
G-NEN是一类具有显著异质性的罕少见肿瘤。可根据肿瘤组织分化程度、细胞增殖活性、背景疾病、细胞来源、是否合并特异性临床症状等对其进行划分。这些不同的归类方法反映出肿瘤在生物学行为方面存在较大的差异。不同的归类方法之间存在一定的交叉和重叠，一些易于混淆的概念常常干扰临床的诊疗思路，因此十分有必要进行系统地梳理。
1.WHO 2010年标准：
2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》将肿瘤分为分化好的NET G1、NET G2，分化差的NEC以及MANEC，并根据组织形态和增殖指数(核分裂象和Ki-67指数)分为G1、G2、G3。这一标准为GEP-NEN的研究和交流提供了一种通用的语言，因此得到了广泛的应用。即便如此，该标准仍然存在一定的不足。
首先，严格按照Ki-67指数或核分裂象计数进行分级，这种非黑即白的诊断模式无法精确地反映NEN从低度恶性到高度恶性的连续变化特征；其次，肿瘤分化程度与组织学分级并不能做到一一对应。分化良好但细胞增殖活跃的病例无法纳入WHO 2010体系。
高增殖活性的NET(NET G3)或分化良好的NEC的概念也许有助于解释该类肿瘤独特的生物学行为。可以期待拟于2016年推出的第5版WHO标准将对此进行进一步地阐述和规范。
2.G-NEN的分型：
欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)和美国国立综合癌症网络(NCCN)等多个指南将G-NEN分为三型，这一分型的基础是Rindi的早期研究，因此也被称为Rindi分型。Ⅰ型和Ⅱ型的共同特点是伴有高胃泌素血症和相应的背景性疾病(A型萎缩性胃炎、胃黏膜肥厚增生等)。
其中Ⅰ型G-NEN最常见，占70%～80%，伴有萎缩性胃炎，组织学分级多为G1，预后好；Ⅱ型少见，仅占5%～6%，伴有胃黏膜增生肥厚，属于多发性内分泌肿瘤/卓-艾综合征(MEN 1/ZES)的一部分，组织学分级包括G1及G2，整体预后较好；Ⅲ型G-NEN占14%～25%，胃泌素正常且不伴上述背景疾病，因此又被称为散发型，组织学分级可包括G1～G3，总体预后较差。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型G-NEN患者的5年生存率分别是99%～100%、60%～90%和50%。
部分文献中提到的Ⅳ型病变可对应WHO 2010年标准中的NEC G3和MANEC，该型并未包括在原始的Rindi文献中，发病率低且预后极差，其生物学行为更接近于腺癌。笔者认为Rindi分型的主要价值在于将是否伴有高胃泌素血症和胃黏膜背景疾病作为G-NEN分型的依据，与患者预后具有较好的相关性。不足之处在于Ⅲ型G-NEN涵盖的范围过于宽泛，与Ⅳ型病变之间存在一定的交叉，在分析和应用文献证据时应格外慎重。
3 .按细胞来源分型：
胃神经内分泌细胞多达6种，其中ECL细胞来源的肿瘤占绝大多数，Rindi分型主要是基于ECL细胞来源的分化良好的G-NEN而言的。需要注意的是来源于D细胞、G细胞等非ECL细胞的肿瘤也属于G-NEN，因此严格意义上不应将G-NEN等同于ECL细胞肿瘤。
4.按临床症状分型：
根据肿瘤是否引起特异性的临床症状可将G-NEN分为功能性和非功能性两大类。虽然G-NEN可分泌5-羟色胺、肾上腺素、胃泌素、胰多肽、YY肽、分泌粒蛋白等多种生物活性物质，但只有合并特异性临床症状时才被命名为功能性G-NEN，因此可以说功能性是完全基于临床症状的分型方法，不能以生化检查或免疫组化等病理检查结果作为判断的依据。
5 .分期：
WHO 2010年标准采用了发病部位特异性的临床分期方法。NCCN采用美国癌症联合委员会(AJCC) 2010年第7版TNM分期，而ENETS则使用ENETS分期，两种分期系统差异不大，与患者预后均有较好的相关性。
四、诊断方法各有优势，应综合运用做好系统性病情评价
病理检查是诊断NEN的金标准。内镜、断层CT扫描、功能性影像、生化检查等也都有各自的最佳适应证。应扬长避短选择恰当的检查组合，从而对肿瘤和患者进行系统性地评价。在着手治疗规划前，应回答以下三个层次的问题：肿瘤的生物学行为如何、肿瘤的症状和临床分期如何、患者的一般状况和就诊诉求如何。
1.胃镜：
内镜在G-NEN的诊断、病理活检、治疗以及随访过程中具有无可替代的作用。对于典型的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型G-NEN的内镜下表现在此不予赘述。需要强调的是内镜检查应注意规范性，除对肿瘤活检外，还需对胃窦、胃体或胃底处进行多点活检以了解胃黏膜的背景疾病，帮助临床分型。在内镜检查的范围上应注意覆盖食管、胃、十二指肠、直至Treitz韧带水平。
需要注意的是高达51%～75%的NET累及黏膜下层，因此对于直径>1 cm的肿瘤建议结合超声内镜检查，详细评价肿瘤浸润深度和胃周淋巴结情况。部分G-NEN在活检后无法再次确定肿瘤部位，给进一步治疗带来困扰。
因此对于可疑病例建议在充分准备下(包括全身检查和超声内镜检查)完整切除肿瘤进行病理学评价。在肿瘤切除的完整性方面，内镜黏膜下切除(endoscopic submucosal dissection，ESD)优于内镜黏膜切除(endoscopic mucosal resection，EMR)和圈套器息肉切除等其他技术。无论是EMR还是ESD均存在一定的穿孔、出血等严重并发症的风险，应谨慎操作。
2.常规影像学检查：
对于G-NEN的常规影像学研究较少。笔者医院在对G-NEN的CT表现回顾性研究中发现(数据待发表), CT检出率为82% (37/45)，其中对体积小的局限于黏膜下层的G1、G2肿瘤，CT检查的价值十分有限。32例G3肿瘤(包括NEC和MANEC)可表现为浸润肿块伴溃疡、局限肿块伴溃疡、以及胃壁弥漫浸润等征象。此外CT或MRI检查还有助于在胃外发现和定位胃泌素瘤，从而指导Ⅱ型G-NEN的治疗。
3 .功能性显像技术(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)：
肿瘤表达生长抑素受体的程度以及影像技术的空间分辨率等因素决定了功能性影像检查的敏感性和特异性。目前SRS在微小病变的检出率方面仍有待提高，对于部分高危病例(如肿瘤体积大、侵及肌层等)可以考虑在常规检查的基础上加行SRS检查，研究证实其结果将改变既定的治疗策略。18F-FDG PET-CT有助于对G-NEN的侵袭性和代谢程度进行评价，在一些"惰性"病变中的价值有限。
4.生化检查：
包括胃泌素、基础泌酸量、嗜铬粒蛋白检测等对于G-NEN的分型和鉴别诊断，特别是Rindi分型具有重要的意义。
五、G-NEN的治疗方法需要依据系统性评价结果进行合理选择
详情内容请见下文
总结
（未完待续）
参考文献【略】