四、CAR-T细胞疗法研究中的竞争与合作
说起科学学术研究，它在人们的脑海里好像是一个世界性的，正如居里夫人说镭元素不属于波兰，而是属于全世界。居里夫人的号召一直鼓舞和激励着一代又一代的科学家无偿分享自己的学术成果。
居里夫人在实验室里
但是，现实世界里的学术界更像是一个个武林门派，门派与门派之间隔阂着门派壁垒。门派与门派之间讲究师承，倘若你是从野路子来的，大家会认为你不正宗，对你的结果也要有所顾虑。从一个门派里出来的人，会保留着这个门派的印记，我们称之为“出生”。
科研的江湖刀光剑影
就好像现在对研究生的论文施行双盲评审，不知道是谁写的，也不知道会是谁评，显得公平。但是大家其实心里都心知肚明，评审一看研究内容就知道是谁的学生，学生也知道给评委的人大致是谁，毕竟在这些领域，也就这些屈指可数的人。
从1989年CAR-T的概念出现，到如今的2022年，33年烟云变幻。虽然从发表有关CAR-T的学术文章数呈指数上升只是从近6年才开始，好像离我们并不遥远，然而那些开创和发展CAR-T领域的先驱们，早已将CAR-T天下根深蒂固，形成了今天的格局。
在上一期（连载三）我们曾经说过：如果把开创和推进CAR-T产业的人员名单列成一个明星阵列的话，朱恩教授绝对是其中最耀眼的巨星。2011年8月，朱恩教授在著名的临床医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）上发表了使用CAR-T技术治疗慢性淋巴性白血病（Chronic Lymphoid Leukemia，CLL）的论文。也正是这篇论文，引发了一场学术界的“风暴”，让朱恩教授以及CAR-T技术一鸣惊人，同时也为他们带来新的研究资源和发明权纠纷。
卡尔﹒朱恩（Carl June）教授团队在2011年发表CD19-CAR-T治疗CLL的结果后，纠纷便开始了。
首先，因为这篇文章没有引用美国国立癌症研究院史蒂文﹒罗森伯格（Steven.A.Rosenberg）教授2010年在《血液》（Blood）上发表的一篇名为“Eradication of B-lineage cells and regression oflymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered torecognize CD19”（在一名用基因工程改造的自体T细胞来识别CD19的患者中，B系细胞被根除，淋巴细胞瘤消退。）的文章，导致罗森伯格给《新英格兰医学杂志》写信提出了自己的质疑，并指明朱恩教授等的工作完全印证了自己2010年发表在《血液》上的工作。
也就是说，罗森伯格团队声称自己首次使用CD19CAR-T技术获得了临床效果，而朱恩教授团队是印证了他的结果，只不过临床病人多了而已。
朱恩教授团队很快就此做出回应，称CD19CAR-T已经有很多临床前研究和临床研究在进行，这些研究结果表明了这个领域将有很大进展。罗森伯格发表的工作就是其中之一。但朱恩团队也指出，罗森伯格治疗的那个病人并未使用Fludarabine（一种治疗血液肿瘤的药物，同时有免疫抑制作用），因此病人肿瘤的缩小到底是不是他们制作的CD19CAR-T细胞的作用并不明确。
从这些报道可以看出，朱恩团队并未真正承认罗森伯格团队2010年发表在《血液》上的工作成果，同时暗示他们才是第一次将CD19CAR-T成功应用于临床的团队。
虽然有不同意见，但是双方还是本着科学精神进行讨论。
事实上，朱恩教授的文章最后还是引用了罗森伯格医生的文章。
后来，罗森伯格团队在《新英格兰医学杂志》上发表文章。主要内容是通过培养已经发生迁移的结直肠癌病人的肿瘤浸润细胞，他们发现了多个可识别体内KRAS G12D突变的T细胞克隆。他们对这些克隆进行大规模体外扩增后，将这些细胞回输给病人。在接受完这些细胞后，病人的肿瘤病情得到控制。他们的工作首次证明肿瘤患者的肿瘤浸润细胞可以用来治疗KRAS突变的肿瘤，而这种突变在以前被认为是无法开发出有效疗法的。
朱恩教授在实验室里
此后不久，朱恩教授在《新英格兰医学杂志》发表文章，极大地称赞了罗森伯格的工作。
科学上的事，科学家最了解。科学家本身就是既竞争又合作的关系，有不同意见也是正常的。但是科学发现不一样，因为它涉及巨大的个人以及团体利益，所以所有人都会在这方面据理力争。就算科学家不据理力争，他们后面的研究单位和公司也会替他们打官司。
除了罗森伯格教授，还有另外一位免疫治疗领域的科学家对朱恩教授2011年发表的文章表示不满。他就是当时还在圣裘德儿童研究医院（St.Jude）工作的达里奥﹒坎帕纳（Dario Campana）教授。
据坎帕纳教授称，是他设计开发了朱恩教授使用的CD19CAR（aCD19-41BB-CD3z结构），也是他提供了质粒给朱恩教授。但是，朱恩教授在《新英格兰医学杂志》上发表的文章并未说明这一点，随后的文章也没指出这一点。这让坎帕纳教授和圣裘德儿童研究医院大为恼火，因此他们起诉了朱恩教授及宾夕法尼亚大学。
事情的经过是这样的：
毕业于美国海军海军军官学院的朱恩教授的研究“出生”，是在免疫细胞和骨髓干细胞的移植。在1980年代那个环境，他的研究主要是为了应对可能出现的核潜艇或者核战争的核辐射对人体造成的巨大伤害。
“冷战”结束后，军事上的需求不再那么重要，朱恩教授便将研究的内容放在HIV的医学治愈上。HIV是一种会将人体T细胞数量大幅降低而导致一系列免疫缺陷的病毒，人类至今还无法完全克服和治愈。
朱恩教授在研究攻克HIV的历程中，有两个研究成果至关重要，他认为是直接决定之后CAR-T成功的关键因素：一是朱恩教授找到了打开体外大规模扩增病人T细胞的钥匙，来克服T细胞数量的大幅下降;一是朱恩教授首次，反过来利用HIV病毒递送“抗”HIV病毒的基因给扩增的T细胞，抵抗病人的HIV伤害这些扩增了的T细胞。
这两个技术上的突破，为CAR-T成功运用在病人身上做好了铺垫，其实也奠定了CAR-T疗法的模式。朱恩教授与肿瘤免疫治疗的结缘带着一种悲情色彩。2001年虽然尝试了当下各种治疗方法，却也没能挽救他的妻子逃离卵巢癌的魔爪。
心灰意冷的他从此将研究重点从HIV治疗转移到了癌症。2003年，在一次会议上，他看到了坎帕纳教授设计的带有CD137共刺激的CAR，激动的找到坎帕纳（Dario Campana）教授表示他可以用这个CAR在人体上治疗癌症。
之前HIV的那两项研究突破，有了CAR就仿佛如虎添翼。用于HIV治疗的思路，现在变成了体外扩增癌症病人T细胞，利用改造后的HIV(慢病毒)递送CAR基因给T细胞，回输给病人。原本用于补充的T细胞，现在变成了能够清除癌细胞的护卫者，一个能够在体内存活长达十年的“活药物”!
CAR-T治疗的成功让朱恩教授声名大噪，被《时代》杂志评为2018最具影响力的100个人物。然而，表面上的光鲜并未能掩盖逐渐被CAR-T大江湖疏离的背影。CAR-T成功的刚开始，朱恩教授并未承认坎帕纳教授在其中的重要贡献，与坎帕纳教授的纠纷一打就是好几年。
2015年，在经过法庭上的一番争论后，朱恩教授最终承认了他们使用的CD19CAR并不是他们自己设计的，是坎帕纳教授及其团队设计、开发并按照材料转让协议（Material Transfer Agreement，MTA）提供了朱恩团队在临床上使用的CD19CAR。
CAR-T技术从最早期的概念，到后来临床上的大获成功，很多科学家都做出了很大的贡献。今天看到的关键人物，包括罗森伯格医生和朱恩教授，也都是在别的科学家研究工作的基础上才获得成功的。
科学是人类共有的财富。在CAR-T产品上市过程中及以后的利益争夺，是产品商业化过程中少不了的过程。但是希望不要因为利益争斗和专利限制，制约了这个行业的发展。毕竟专利也是在科学共享的基础上申请的，而科学家也是用国民纳税人的钱进行科学探索的。
在接受《纽约时报》采访时，罗森伯格医生说到：“我想结束这场大*杀屠**，我想我已经知道了怎样去做”。让我们期盼细胞免疫疗法能够尽快上市，并在将来让全世界普通老百姓从中获益。 （未完待续）
仅列出作者本人发表的与本文相关的文献
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- 奇云. P53基因与癌症[J]. 生物学教学, 1995(5):4-6.
- 奇云. 陈列平的科学贡献和遗憾[J]. 生命世界, 2019(4):21-23.
备注：
- 仅列出作者本人发表的与本文相关的文献。
- 以上参考文献的全文，可在国内外多家文献数据库在线浏览或*载下**。
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