类风湿关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）是常见的全身性炎症性疾病，本病不仅可以累及关节，亦可出现关节外表现。

近年来，随着RA管理的改善，RA患者的肾脏表现也在不断变化。 根据最新的数据显示，RA患者中慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）相当常见，它与心血管疾病风险和死亡率增加密切相关。

老式的改变病情抗风湿药物，控制不佳的全身性炎症，以及长期使用非甾体抗炎药导致了肾脏损伤。 随着时间的推移，尤其是现阶段甲氨蝶呤和生物靶向药物的使用，非甾体抗炎药物使用减少，以及针对RA的达标治疗策略的提出，有望使得肾损害逐渐减少。

如今，RA患者的慢性肾脏病可能更多是由伴随的心血管危险因素引起。 对于伴有肾功能障碍的RA患者而言，需要及时调整药物剂量尤其包括NSAIDs、甲氨蝶呤和托法替布等药物，以防止肾脏不良事件的发生。

RA是一种病因未明的主要影响关节，可伴有关节外表现的慢性、侵蚀性、全身性自身免疫性疾病。 病理表现为滑膜炎、血管翳形成以及软骨下骨质破坏。RA呈全球性分布，全球发病率约为0.5%至1%，以女性多见。

RA可表现为关节外受累，如累及肾脏、皮肤、肺脏、心脏、胃肠道、神经系统等。这些关节外症状使RA诊治更加复杂。 临床上RA肾脏受累容易被忽视，主要包括RA本身的肾脏损害（包括各种类型的肾炎）、肾脏淀粉样变和由于治疗药物导致的继发性肾脏损害。

早期RA患者肾功能不全的原因主要归因于RA治疗药物的肾毒性包括非甾体抗炎药和改变病情的抗风湿药（如青霉胺、布西拉明、金制剂和环孢素等）， 以及系统性全身性炎症控制不佳导致的继发性淀粉样变。

随着医学的发展，尤其是当今甲氨蝶呤和靶向生物制剂时代，一些少肾毒*药性**物的出现使得RA肾脏损害的发生率呈现逐渐下降趋势，这标志着RA治疗经历了历史性转折。 尽管如此，在亚洲某些国家如韩国和日本，旧的肾毒性较大的DMARDs仍在部分使用，与药物有关的肾脏并发症仍有报道。

RA合并CKD仍然面临诸多难题亟待解决且相关的研究较少。 本篇综述将重点描述RA合并CKD的流行病学特点、肾脏损害的类型以及基于临床证据相关药物剂量的调整策略。

RA合并CKD的流行病学特点

在甲氨蝶呤和靶向生物制剂出现之前的早期时代，RA的肾脏损害相当常见，有研究指出慢性肾脏疾病的发病率约为37%-57%。 经典MATRIX研究调查了80名具有完整血清肌酐数据的RA患者，以研究肾脏疾病的患病率，结果37名（46.3%）患者被发现存在继发性肾脏损害。

分析了2014至2019年在肾脏病门诊就诊的180例RA患者，发现CKD患病率为19.7%。 NiederstadtC等使用高灵敏度的免疫发光测定法测定了44名RA患者和46名骨关节炎患者的24小时尿白蛋白、免疫球蛋白G和a1-微球蛋白水平以检查RA患者肾脏病的患病率。

结果44例RA患者中有13例存在尿检异常，发生率为55%，而最终尸检却显示肾脏损害的发生率为100%。 上述研究提示尽管RA肾损害的临床症状不明显，但发生率却较高。与系统性红斑狼疮的肾损害相比，临床上很少早期就能观察到与RA肾脏损害相关的特异性症状。

除非RA疾病或动长期控制不佳以至于发展为继发性淀粉样变甚至终末期肾病。有研究显示RA患者肾功能减退的累积发生率显著高于非RA患者。 不同地区不同研究的发生率不尽相同，RA患者CKD的报道和研究主要见于亚洲人群。

这主要归因于不同地区RA治疗药物使用上的差异。 目前在部分亚洲国家，偶尔使用肾损害大的药物（如硫唑嘌呤、金制剂、环磷酰胺、环孢素和霉酚酸酯）的现象仍然存在， 而在西方国家则较少使用。

总之，随着人们逐渐减少NSAIDs长期使用、对肾功能影响小的靶向生物DMARDs的研发、多种肾脏损伤早期标志物的发现以及RA达标治疗理念的提出， RA相关的肾脏损害的发生率有望逐年降低。

RA的肾脏受累类型

RA肾脏损害的类型多种多样且个体存在差异。肾脏的多个区域均可受到RA疾病本身和相关治疗药物的影响， 包括肾小球、肾血管、肾小管和肾间质等。在RA肾脏受累的所有类型中以原发性肾小球肾炎发生率最高，约占60%。

临床表现主要为血清肌酐升高、血尿、蛋白尿等。然而仅根据蛋白尿、血尿、尿沉渣计数、肾小球滤过率、血清肌酐、尿素氮等非特异的实验室指标通常并不能准确预测早期RA肾脏损害。 因此，当发现无法用其他疾病解释的肾功能下降时，建议尽早完善肾脏活检以明确肾脏病理分型从而有助于早期诊治。

RA本身相关的肾损害

系膜增生性肾小球肾炎

系膜增生性肾小球肾炎在所有RA相关肾损害中最为常见， 包括伴（IgA肾病）和不伴有IgA沉积（非IgA肾病）两大类型，以IgA型肾病最为常见。

回顾性分析了56例我国某地区RA伴肾脏受累患者肾脏组织病理学后发现，56名患者中48.2%的患者可以检测到IgA型肾病， 并认为其为RA肾损害最常见的肾脏组织学类型。为阐明RA患者肾脏损害的特点及发病机制，共纳入143名日本RA患者。

其中43名患者进行了肾脏活检，结果显示有近一半（21名）的患者存在系膜增生性肾小球肾炎， 其他的包括7名膜性肾小球肾炎，7名肾淀粉样变性，6名轻微的肾小球异常和2名肾小管间质性肾炎。 分析了42例已排除了药物相关肾损害RA患者的临床和病理资料，显示伴或不伴IgA沉积的系膜增生性病变最为多见（26.2%），其次为膜性肾病（23.8%）。

本类型肾炎病理下可见弥漫性肾小球系膜细胞增生伴不同程度的系膜基质增多为主要特征， 形成典型的“*轨双**征”或肾小球毛细血管襻呈分叶状。循环免疫复合物和异常T细胞在RA关节外表现中发挥重要作用。

具体表现为非特异性炎症因子刺激人体产生大量抗体，进一步诱发循环免疫复合物形成并沉积于肾脏组织， 从而引起肾脏损伤和炎症反应，同时组织破坏释放的抗原物质可正反馈刺激机体免疫系统，产生自身抗原，形成恶性循环，加重肾损伤。本病的临床表现以蛋白尿（通常为肾病范围）和镜下血尿为特征。

而肾功能不全通常是轻微和亚临床的，部分患者随着病程进展为慢性肾功能衰竭。 IgA肾病是普通人群中最常见的原发性肾小球疾病之一。IgA肾病在RA患者中的发病率与普通人群相似，有研究显示发病率可达12%。

IgA肾病在组织病理学上对于RA患者和非RA患者没有区别，主要表现为多聚IgA1在肾小球系膜中的沉积， 并伴有系膜增生性肾小球肾炎。特发性IgA肾病的治疗主要包括血管紧张素转换酶*制剂抑**。对于肾功能迅速恶化的病情危重的患者，则需要使用糖皮质激素治疗。

膜性肾小球肾炎

膜性肾小球肾炎在成人RA患者中较为常见，是成人RA肾功能损害的重要组成部分。 膜性肾小球肾炎的发生不仅与RA疾病本身有关（RA本身可直接导致膜性肾病），且与非甾体消炎药和DMARDs有密切联系例如金制剂、布西拉明和青霉胺等。

组织病理学可见肾小球上皮下和基底膜内免疫复合物沉积，而系膜区和内皮下可有少量免疫复合物，同时伴有不同程度的系膜增生性病变。 RA导致膜性肾小球肾炎的病因尚不完全清楚，推测可能为循环免疫复合物、促炎症细胞因子、类风湿因子和T细胞免疫反应异常等因素共同作用的结果。

肾病范围的蛋白尿是膜性肾小球肾炎的一个常见表现。 与肾小管间质性肾炎相比，膜性肾小球肾炎与较短的RA病程（3.8±2.9年）有关。 近年来，随着膜性肾小球肾炎多种自身抗体被发现，使得诊断的检测率大大提高。

最近被研究可作为膜性肾小球肾炎的潜在生物标志物，这项发现极大的促进膜性肾小球肾炎潜在分子靶点药物的研发。 通过纳入局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、糖尿病肾病患者和对照组患者，将miR-217*制剂抑**和模拟物转染到人足细胞中以研究miR-217在该疾病中的病理机制。

与对照组相比， 膜性肾小球肾炎中miR-217显著下调，TNFSF11显著上调。miR-217在膜性肾小球肾炎患者和对照患者之间有明显的分离， 曲线下面积为0.941，临界值<750.0拷贝/ul，敏感性和特异性分别为88.9%和75.9%。

在体外实验中，miR-217的上调可以降低其靶基因TNFSF11的表达，不会诱导人足细胞凋亡。 这项研究总体揭示了miR-217可能是膜性肾小球肾炎一种有用的诊断生物标志物且通过靶向TNFSF11参与人足细胞凋亡。

研究发现抗M型磷脂酶A2受体1型的抗体（抗PLA2R1抗体）， 一种被认为是成人特发性膜性肾病最主要的靶抗原， 在没有继发性原因的成人病例尤其是男性中该抗体的阳性率为70%～80%。

高水平的抗M型磷脂酶A2受体1型抗体极大地提高了特发性膜性肾小球肾炎诊断的准确性。 RA导致的膜性肾病极少数情况下能自发缓解。对于药物引起的膜性肾小球肾炎的主要治疗方法是停用相关的药物，使用免疫*制剂抑**和泼尼松对肾脏病的缓解没有实质性影响。

RA合并CKD的治疗方案

RA合并CKD乃至终末期肾病的患者，相关治疗药物需要及时调整。 对于主要通过肾脏排泄并可能加重肾功能损害的药物需要仔细甄别，严格限制此类药物、减少剂量以防止药物不良反应和加重肾损害。

总结了RA合并CKD常见的治疗药物及其剂量调整策略。 非甾体类抗炎药(NSAIDs)具有强大的解热镇痛和抗炎作用，能较快速地缓解RA患者关节炎和疼痛症状， 是RA常用的药物之一。尽管研究显示本药物不能控制RA病情进展，但在甲氨蝶呤和生物制剂出现前，NSAIDs已被列为治疗RA的一线药物之一。

随着时间的推移以及人们对其在胃肠道、心血管、肾脏、血液和神经系统等脏器不良影响的认识进一步增加， NSAIDs在RA治疗中逐渐被认为更多扮演着辅助角色，因此在许多关节炎患者中的使用方法为仅限于按需使用。

NSAIDs在RA中的使用需遵循合理选择药物原则以及个体化用药原则，避免两种或两种以上NSAIDs联合服用，尽量缩短疗程以减少药物不良反应。 NSAIDs解热镇痛抗炎作用的机制是通过其抑制环氧化物酶，降低体内炎症性和血管扩张性前列腺素的水平，从而减少其参与的机体发热、疼痛、炎症、过敏等病理生理过程。

前列腺素亦可在肾脏其他多部位合成，比如致密斑、肾小球系膜细胞、肾血管内皮细胞、肾集合管、肾髓袢升支粗段和肾间质细胞等。 研究显示在肾脏血流灌注量不足的情况下，体内前列腺素的合成增加可以促进入球小动脉扩张、增加肾血流量并导致肾素分泌增加，后者通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）增加肾脏重吸收水的能力。

因此，在短期肾脏血流灌注不足的患者中，前列腺素的作用是保护肾脏灌注，避免肾脏缺血坏死。 NSAIDs通过抑制环氧化物酶，降低体内炎症性和血管扩张性前列腺素的水平，使得前列腺素合成减少，无法发挥其扩张肾入球小动脉的能力。

肾小管管周血流量减少，肾小球滤过降低，无法代偿肾脏缺血损伤的负担。 NSAIDs亦可以通过减少肾脏其他区域前列腺素合成及其对血管收缩作用使患者出现血尿、蛋白尿、管型尿、急性肾功能衰竭、高血钾型远端肾小管酸中毒和肾乳头坏死等。

NSAIDs还可引起过敏性反应，导致急慢性间质性肾炎，表现为肾间质大量炎性细胞如单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润及肾小管变性， 临床表现为全身性或局部过敏表现；尿检异常如白细胞尿、血尿、蛋白尿以及肾小管功能损害。

大多数病例在去除过敏原后能够自行缓解，少数重症病例需使用糖皮质激素（如泼尼松30至40mg/天）联合免疫*制剂抑**治疗， 对于肌酐短期明显升高者需行紧急血液净化治疗。NSAIDs的代谢主要由人体肝脏进行，并经肾脏排泄。

美国风湿病学会建议肌酐清除率在30至59毫升/分钟的患者谨慎使用NSAIDs；若肌酐清除率低于30毫升/分钟的患者避免使用NSAIDs；对于终末期肾脏病的患者以及存在胃肠道出血、心血管不良事件等尤其是老年RA人群而言，建议应尽量避免使用NSAIDs。