文|徐医生

编辑|辛夷

支气管哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病。2017年全球疾病负担研究数据显示，哮喘仍是世界范围内第二大流行的慢性呼吸系统疾病，也是慢性呼吸道疾病的第二大死因。

患病率仍在持续上升。中医学认为，支气管哮喘属哮病范畴 ，伏痰是哮病的发病基础，外邪引动伏痰是哮病的发病诱因，外损是伏痰的临床结局。

与哮病反复发作、病情加重密切相关。现代医学研究发现，气道黏液高分泌是支气管哮喘的主要病理特点之一，过度的气道黏液分泌易造成气道堵塞。

进而导致患者生活质量下降，哮喘病势进展、恶化甚至患者死亡。本文基于“伏痰外损”理论，结合支气管哮喘临床表现，阐释气道黏液高分泌的发生机制与治疗，为临床提供参考。

“伏痰外损”是支气管哮喘的核心病机

中医古籍中不乏对哮病病机的论述，如清·李用粹《证治汇补》曰：“因内有壅塞之气，外有非时之感，膈有胶固之痰，三者相合，闭拒气道，搏击有声，发为哮病”。

“外有非时之感”即外邪侵袭人体，“膈有胶固之痰”即潜在伏痰，“内有壅塞之气”即痰伏日久导致人体气机失畅而壅塞积聚。

历代医家对哮病缓解期病机的认识可归为正虚邪实、以正虚为主，表现为肺、脾、肾三脏俱虚。

国医大师周仲瑛认为，缓解期虽然哮喘之症已经平息，但其“痰饮留伏，结成窠臼，潜伏于内”之病机依然存在。

“伏痰”的概念首见于清代医家吴澄所著《不居集》：“伏痰，略有感冒，便发哮嗽，呀呷有声，乌巴丸”。

吴澄认为痰饮留伏是哮病反复发作的夙因：痰伏于肺，经外邪引触，痰邪交结，阻塞气道，气机失畅而发为“哮嗽”。

《不居集》云：“痰积日久，则发为热，热涸其液，则结为痰，壅塞三焦，回薄肠胃曲折之处，闭塞经脉，津液干枯，渐变痨瘵，皆积痰之为患也。”

津败为痰，痰阻气机，气不化津，津不载气，二者互相影响，致痰长期蓄潜体内、聚积难移。痰积久则生郁热，郁热煎熬津液，津液壅塞集聚，难以排出，日久必成伏痰。

藏伏脏腑经络，频频耗伤气血，一遇外邪引动，则发为哮病。因此，伏痰是哮病的发病基础，外邪是引动伏痰发作的诱因。“外损致虚”学说由清代医家吴澄提出。

吴澄认为，外损是虚损病因中的一种类型，外感之后成损与否，取决于人体正气的盛衰。 外损应与单纯外感相鉴别：外损既有六淫外感，又有正气内伤，症情复杂、虚实互见。

因此，外损的临床特征为既有恶寒、发热、头痛、痰嗽等外感症状，又有困惫乏力、饮食无味、肌肤枯槁、怔忡惊悸等虚损表现。

伏痰区别于一般之痰，其性胶固，伏于气道而难去，易被外邪引触，反复不断消磨正气，最终导致外损。譬如伏痰可兼夹寒邪或热邪成为寒痰或痰热，进而耗损脏腑气血。

伏痰损肺可致“皮聚毛落”，临床表现为气道纤毛减少、气道重塑、呼吸困难。此外，伏痰并非孤立存在，其与气滞血瘀往往互为因果，恶性循环，造成外损，致使哮喘反复发作。

外损虚实互见，而哮喘反复发作、病情加重与卫虚邪实、机体虚损紧密相关。

一方面，现代研究证明，卫气与免疫功能关系密切，卫气防御外邪、固护肌表的功能与免疫系统的免疫防御功能相通。

卫气弱，则机体免疫功能下降、免疫球蛋白升高，使得哮喘发病概率升高。《素问·五脏生成论》曰：“诸气者，皆属于肺。”《素问·咳论》云：“皮毛者，肺之合也。”

肺主气，外合皮毛，卫气虚则卫外不固，外邪一旦侵袭，则易入里损耗肺脏之精气，成为外损的关键病机。另一方面，脏腑虚损状况也反映病情严重程度。

哮喘病位虽在肺，但直关脾肾，存在肺气虚、肺脾气虚、肺脾肾俱虚的证候演变，同时哮喘病情随脏腑虚损状况的加重而加重。

临床研究表明，随脏腑虚损情况加重，哮喘患者的肺功能下降。外损本质为虚损，虚者，精神不足，损者，五脏亏损，相较于单纯虚证。

虚损患者脏腑功能不足更为突出，且临床哮喘患者后期多以虚损为主，故平素易感外邪，湿、痰、饮、瘀等病理产物亦多增加。

支气管哮喘气道黏液高分泌的新视角

在正常人体气道中，黏液是气道防御的组成部分，主要由97%的水和3%的固体物质组成。黏蛋白是一类由气道上皮细胞和黏膜下腺产生的高度糖基化的聚合蛋白。

其中最主要的两种是黏蛋白5AC（MUC5AC）和黏蛋白5B（MUC5B）， MUC5AC主要由表面杯状细胞产生，而MUC5B由整个气道表面分泌细胞和黏膜下腺产生。

二者功能不同，MUC5B在黏液凝胶中具有确保正常黏液清除的生理功能，而MUC5AC则可诱导气道高反应、黏液化生和气道黏液堵塞。肺另一主要防御机制是黏液纤毛清除。

正常气道表面由纤毛上皮细胞构成，并覆盖有气道表面层（ASL），ASL有两种成分，一层是黏液层，用于包裹吸入颗粒物和外来病原体。

另一层是低黏度的纤毛周层（PCL），可润滑气道表面并促进纤毛摆动，从而有效清除黏液。

气道黏液高分泌是支气管哮喘的病理特点

气道黏液高分泌是指气道黏蛋白产生和分泌高度增加的病理状态，是气道杯状细胞MUC5AC过度表达的结果。

气道黏液高分泌是支气管哮喘的重要病理特征之一， 长期以来被认为是导致哮喘患者死亡的重要原因。

有研究发现，支气管哮喘患者气道分泌物中黏蛋白水平高于正常气道，黏液纤毛清除功能明显下降，黏液基础分泌率增高，杯状细胞增生。

存在气道黏液高分泌症状且其黏液更黏稠，气道易阻塞。另有研究表明，支气管哮喘恶化期间正常蛋白酶驱动的黏液降解受到抑制，导致黏液堆积。

黏液高分泌可造成支气管哮喘患者气道细菌定植、气流受限及通气功能障碍，加速肺功能下降，进而使患者症状难以控制。

现代医学认为，气道炎症是哮喘的病理基础，也被认为是当前治疗顽固性哮喘的核心问题。 气道重塑是哮喘的一个重要特征，过度黏液分泌又是气道重塑的标志。

气道黏液高分泌可通过缺氧上皮坏死，吸入的刺激物或过敏原的滞留以及潜在的免疫调节作用等机制成为慢性气道炎症和相关肺损伤的有力触发因素。

目前，临床认为在气道炎症早期，持续性接触变应原成为气道重塑的诱发因素，随着病情发展，气道重塑不依赖于变应原接触。

非急性发作期哮喘的特征是气道壁炎症，嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞等异常聚集。

这些细胞与其他细胞分泌的炎症介质和蛋白直接或间接导致气道上皮和黏膜下层结构与功能的改变， 包括杯状细胞、黏膜下腺细胞、平滑肌细胞和血管细胞增生或肥大。

以上结构变化构成气道重塑的基础。在哮喘气道重塑中，Th2型细胞因子白细胞介素-13诱导支气管成纤维细胞、肌成纤维细胞和气道平滑肌细胞的黏液细胞化生、黏液高分泌和增殖。

白细胞介素-4则促进上皮下层细胞胶原的生成和纤维连接蛋白的合成，参与重症哮喘患者的长期气道重塑。

此外，炎症还可造成微血管渗漏、气道水肿，导致气道狭窄和气道高反应，引起肺功能进一步下降，以及气道上皮感觉神经更为敏感而引起剧烈、反复咳嗽，甚至气道纤维化。

这可降低气道黏膜的固有免疫，导致反复的细菌定植与气道感染，气道阻塞和损伤加剧，从而形成恶性闭环。

因此，抗气道黏液高分泌、防治慢性炎症和气道重塑成为治疗支气管哮喘的主要问题。痰的产生是哮喘控制不良的一个指标，因此黏液高分泌的治疗成为关键所在。

目前，黏液高分泌治疗主要分为药物疗法与非药物疗法。 从本质上讲，药物治疗可以分为两个部分：第一，抗气道炎症治疗，可能是总体上最有效的治疗。

第二，专门针对不同程度病理生理“级联”的治疗，从分泌物到临床症状。一般通过治疗，患者症状改善，呼吸运动效率增加。中医学认为痰分有形和无形两者。

与上文论述相对应，从现代医学角度阐释，有形之痰是由气道黏液排出而形成，而无形之伏痰是由高分泌的气道黏液清除障碍而形成。

伏痰产生的主要原因除了气道黏液过度产生超出黏液清除负荷外，还有气道上皮功能改变、黏液物理性质改变、气道狭窄等因素。

因此，支气管哮喘气道黏液高分泌与伏痰具备一定的共性。外损是伏痰的临床结局，可总结为两重特征表现：虚证、损伤。

分而论之，虚证是虚损的基础表现，于肺主要表现为气虚或气陷， 这与黏液过度分泌导致气道阻塞、增加气道阻力并加速肺功能下降相通。

损伤则与气道黏液高分泌导致气道结构病理改变相通。

涉及到其他脏腑，吴澄认为，外损病感寒则伤阳，从上而下，从肺损渐至胃损，感热则伤阴，从下而上，从肾损渐至脾损。

即外损与肺、胃、肾等脏腑密切相关，脾胃为外损病的中轴。