《Endocrinology and Metabolism (Seoul)》杂志2020 年9月刊载[Sep;35(3):526-540.]英国Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust的 Ahmed Al-Sharefi,和Newcastle University的Richard Quinton撰写的综述《当前国家和国际男性性腺功能减退的管理指南:帮助临床医生掌握诊断标准和治疗建议的变化。Current National and International Guidelines for the Management of Male Hypogonadism: Helping Clinicians to Navigate Variation in Diagnostic Criteria and Treatment Recommendations 》（doi: 10.3803/EnM.2020.760.）。
被称作男性性腺功能减退症（Male hypogonadism-rebadged），有些人将其称为睾酮缺乏综合征（testosterone deficiency syndrome），是一种日益受到全世界关注的临床和生化诊断。器质性男性性腺功能减退（Organic male hypogonadism）——通常是永久性的——已经得到证实，但老年男性也可能表现出血清睾酮水平较低；主要是由于如肥胖、糖尿病和代谢综合征等性腺外合并症的负荷，但有一个潜在的完整的下丘脑-垂体-*丸睾**轴（hypothalamo-pituitary-testicular，HPT），一旦合并症得到解决，能够恢复运作（capable of springing back into operation）。尽管有令人鼓舞的观察数据和貌似有理（plausible）的理论基础，但睾酮在这一“老化（aging）”男性群体中的有效性和安全性的证据仍然缺乏;相反，解决合并症（addressing comorbid illnesses）仍然是关键的优先事项。然而，近年来，网络上误导性信息的积累已经在全球引发了*丸睾**激素处方的海啸（triggered a global tsunami of testosterone prescriptions）。即便如此，许多器质性性腺功能减退的男性仍然没有得到诊断或治疗;更多的人在获得适当的专家的医疗之前面临诊断的漫长过程（ a diagnostic odyssey）。由于睾酮治疗并非没有风险，一些临床实践指南已经出版，专家协会指导医生最佳实践。然而，这些在关键领域是异质性的，反映了对相同证据基础的不同方法。在此，我们浏览了关于男性性腺功能减退症的主要临床实践指南，将他们各自的建议与当前最好的证据进行对比。
引言
男性性腺功能减退症( Male hypogonadism ，MH)，被一些研究者又称为睾酮(T)缺乏综合征，是一种以*丸睾**功能受损为特征的临床综合征，存在精子形成和睾酮分泌减少或缺失。是由疾病引起的下丘脑或垂体(中枢性、继发性或促性腺激素性性腺功能减退[HH][ central, secondary, or hypogonadotropic hypogonadism] ),其中*丸睾**缺乏促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素的促性腺的刺激,或*丸睾**本身的内在缺陷(原发性性腺功能减退[ primary hypogonadism ,PH]),其*功中**能性*丸睾**间质细胞和*丸睾**支持细胞以及生殖细胞是内在受损的(图1)。
图1 男性下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴：自我平衡的（homeostatic）&环境的输入：睾酮的内分泌&旁分泌（paracrine）作用。KNDy,kisspeptin(亲吻触动素）,neurokinin B（神经激肽B）,和 dynorphin（强啡肽）；NKB, ,neurokinin B（神经激肽B）；GG，糖皮质激素；GnRH，促性腺激素释放激素；E2，雌二醇；FSH,卵泡刺激素；LH,促黄体生成素；Lc,Leydig cell(*丸睾**间质细胞）；Sc,Sertoli cell.(*丸睾**支持细胞）。
据估计，男性性腺功能减退症（MH）的患病率为6%至12%，这取决于研究人群和诊断的严格程度（the degree of diagnostic rigor）。如果不及时治疗，MH会导致性功能障碍、贫血、骨质疏松和骨折、肌病和身体虚弱（ myopathy and frailty）、轻度男性乳房发育（tender gynecomastia）、社会心理障碍和生存质量下降。MH与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病(T2DM)也有很强的相关性，尽管尚不清楚其因果关系的方向。
横断面和纵向研究普遍表明，随着年龄的增长，血清睾酮（T）水平下降，死亡率增加，这导致一些研究人员造出新的术语“迟发起病的性腺功能减退症(late-onset hypogonadism，LOH)”。欧洲男性衰老研究(EMAS)发现，血清睾酮<8 nmol/L (<230.5 ng/dL)与全因和心血管(CV)死亡率增高有关。然而，EMAS还发现，与年龄相关的睾酮水平明显下降的主要原因并不是自然老化（chronological aging）本身，而是如肥胖等与年龄相关的合并症的积累，导致抑制LH（促黄体生成素）的分泌。这是一种可逆的生理现象，可能更准确地描述为“非性腺疾病(non-gonadal illness，NGI)”，并可能与器质性低促性腺激素性腺功能减退（HH）不同。因此，对诊断特异性的质疑适用于将伴有睾酮水平略低的老年人群、肥胖男性描述为成人起病的低促性腺激素性腺功能减退（HH）EMAS和许多其他研究。的确,虽然在华东对代谢疾病的患病率和危险因素的调查的中国研究(SPECT-China)发现类似EMAS的相当的睾酮水平下降，包括中年在内的,保持非西方传统饮食的老年男性,很大程度上避免了体重增加,没有表现出比年轻中国男性更低的睾酮水平。澳大利亚一项针对苗条（fit）健康的居住在社区的（community-dwell-ing ）老年男性的研究也发现，他们的睾酮水平与年轻男性相似。然而,EMAS和SPECT-China报道老年男性的器质性原发性性腺功能减退[PH]发生率在1%到2%(虽然EMAS让人好奇地发明了一个全新的术语来形容原发性性腺功能减退：“高LH性腺功能减退”),另有10%的男性有“代偿性（compensated ）”原发性性腺功能减退（PH）。代偿性原发性性腺功能减退（Compensated PH ）是一个纯粹的生化主题词（purely biochemical descriptor ）,与临床表型无关，LH升高但睾酮（T）仍然在参考范围内。然而，对于任何有“代偿性原发性性腺功能减退（Compensated PH ）”的男性和临床确定的贫血、骨质疏松症或难治性性功能障碍的男性来说，“从临床的角度来看，就近如何代偿的?（just how compensated is that from a clinical perspec-tive? ）”，这个问题必然会出现。因此，对于这些原发性性腺功能减退（PH）与实际年龄（chronological age）和合并症负荷（burden of co-morbidities ）程度相等（equal measure ）相关的男性来说，最适合应用LOH（迟发起病的性腺功能减退）一词。有趣的是，原发性性腺功能减退（PH）的男性患2型糖尿病（T2DM）的相对风险是3到4倍，无论是与衰老、Klinefelter综合征（先天性曲细精管发育不全综合征）还是肌强直性营养不良（myotonic dystrophy ）有关。
在过去的20年里，全世界的睾酮处方激增（worldwide surge ），主要针对与年龄或肥胖相关的血清睾酮下降和/或报告勃起功能障碍（erectile dysfunction）的男性。在美国，睾酮处方从2001年到2011年增加到三倍（tripled）。此外，许多医生在开睾酮处方时没有事先检测血清睾酮（T）水平，更令人担忧的是，睾酮初始水平正常。在英国，从2001年到2010年，睾酮处方增加了90%，这不能令人满意地解释。在20年的时间里，在澳大利亚也观察到了类似的不合理趋势。可以想象，以前未被满足的真正需求正在得到解决，而这些观察结果更合理地反映了宣传和教育活动的影响，将睾酮描绘成性和心脏代谢青年的“灵丹妙药(elixir)”。脆弱的男性（vulnerable men）的观点受到不受监管的“男性健康网站”和在线聊天室的影响，越来越多地观察到他们“寻求睾酮的行为(TSB)”，从而进一步加深了这一现象（additionally overlaid）。
虽然使用睾酮治疗机能尚好的（well-found）男性性腺功能减退症（MH）的好处和安全状况是确定的，它对没有确切（verified）性腺功能减退诊断的男性使用明显缺乏保证（significantly less reassurance）。事实上，在器质性性腺功能减退的范围之外接受睾酮治疗的老年或肥胖男性可能有发生继发性红细胞增多症（secondary polycythemia）、心血管（CV）疾病和亚临床前列腺癌（subclinical prostate cancer）的风险，更不用说雄激素诱发的促性腺功能减退性不育（androgen-induced hypogonadotropic infertility）。
性医学（Sexual medicine）在世界范围内医学院的课程中非常低调（extraordinarily low profile）,欧盟的相关多学科医学专家联合委员会(UEMS)在2019年写信给欧盟委员会(European Commission)要求欧洲各地医学院校获得授权进行“至少1小时的训练”。即使在接受内分泌科、泌尿科或家庭/初级保健医疗的研究生培训的医生中，接受专门的性医学培训的程度也各不相同。
对于治疗最有可能受益于*丸睾**激素治疗的男性的标志性的临床医生（To sign-post clinical practitioners to men most likely benefit from testosterone treatment）,几个国家的和国际性学会制定了诊断和管理男性性腺功能减退（MH）的临床实践指南。然而,建议一定反映了与专业有关的经验,兴趣和标准操作程序,所以这些指南并不总是在关键领域相互一致。因此，主流医生缺乏管理伴有可能与MH有关的症状的男性患者的经验，他们可能会感到困惑，或者不确定该怎么做才是最好的。
在这篇综述中，我们比较和对比了所有国家和国际上关于MH诊断和管理的指南，即:2015年国际性医学学会(ISSM), 2017年英国性医学学会(BSSM), 2015年加拿大医学协会杂志(CMAJ),2018年美国泌尿外科协会(AUA), 2018年欧洲泌尿外科协会(ES),2018年内分泌学会(ES),以及2016年澳大利亚的内分泌学会关于MH的立场声明(AUS)。
在探讨他们各自建议的主要差异和相似之处时，我们强调了这些差异可能对临床实践产生的不同影响，并讨论了其对治疗和药物经济的影响。我们还概括了如何评估这些不同的指南,我们的动机在于实现对与男性性腺功能减退（MH）相关的国际最佳实践加以综合,既简单又严格的足以指导在英国国家医疗服务(NHS)机构中的初级保健医生的临床实践(图2)。
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对待出现性欲减退、勃起功能障碍、或被发现睾酮低的男性的方式 |
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考虑对下列男性筛查性腺功能减退; ●有相关症状或体征的男性：如勃起功障碍、性欲减退，失去清晨的勃起能力（很少会有延迟射精、射精量减少），男性乳房发育、出汗或潮热。 ●无症状的男性伴有贫血、骨质疏松或低冲击骨折、不育、与HIV相关的体重减轻、垂体或鞍旁病变（如照射）的病史，服用影像睾酮产生或功能的药物（如糖皮质激素、*片鸦**类）。 |
病史及体检应包括： ●回顾使用的药物：如*片鸦**类、多巴胺-拮抗剂（可能会引起低性腺激素性腺功能减退）、合成代谢类固醇、或甚至“健康男性的”维生素或蛋白质补充剂（可含有未说明的雄激素）。 ●评估 BMI或腰围；肥胖和不太常见的过度运动导致的能量不足可能与低睾酮有关。 ●回顾过去的实验室结果；低Hb（血红蛋白）/Hct(红细胞比容）使得更有可能出现性腺功能减退；高-正常的水平则非常不可能出现性腺功能减退。 |
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整夜禁食后采集清晨（7-11AM）总睾酮样本a，并检测性腺激素结合蛋白（SHBG）；如果SHBG低或高，计算游离睾酮；如果在中等范围，此后坚持检测总睾酮b 注意，确保无同时发生的非性腺疾病 |
正常血清睾酮&体检正常 不太可能有性腺功能减退，所以要考虑症状有其他的原因。 如果性腺激素结合蛋白（SHBG）低，解决代谢综合征的风险：体重、糖尿病、血脂、（如果有指证）考虑使用二甲双胍 |
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血清睾酮低，或低到中等，伴有贫血、骨质疏松、或特征性的体检 |
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（理想的是4周后）重复禁食下（7-11AM）血清睾酮检测，同时检测垂体激素情况（FSH、LH、泌乳素、皮质醇、T4、T3&TSH）以及铁的贮存（铁蛋白、总铁结合能力[TIBC]饱和度） |
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低血清睾酮伴高FSH &LH(原发性性腺功能减退） （除非想要生育或有特别的禁忌症，如红细胞增多症、活跃的胰腺癌或乳腺癌）， 睾酮替代治疗（TRT）通常是强制性的 。 如果怀疑有Klinefelter综合征，需要检测染色体组型。 |
低血清睾酮伴低或“正常”的FSH&LH，这有指证可能是继发的性腺功能减退（通常进行睾酮替代治疗是有指证的），或是非性腺疾病（通常不必进行睾酮替代治疗，而直接针对潜在疾病开展治疗） 转诊给内分泌科医生进行进一步评估和考虑垂体MRI检查。 |
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图2。在初级医疗中对待低*丸睾**激素水平的方法。HIV，即人体免疫缺陷病毒;BMI，身体质量指数;Hb / Hct,血红蛋白/血球容积;TT,总睾酮;SHBG，性激素结合球蛋白;FSH、卵泡刺激素;LH,促黄体生成素;T4,甲状腺素;T3、三碘甲状腺原氨酸;TSH，促甲状腺激素;TIBC，总铁结合力;TRT，睾通激素替代疗法;MRI,磁共振成像。a.考虑你当地的实验室参考范围，因为测量值在不同的实验室之间是可变的，轮班工人在醒后3小时内测量;