作者：糖主
导读：2019年6月6日，著名的美国退伍军人糖尿病研究（VADT）的15年随访结果在NEJM在线全文发表，并配了编者按。该研究得出的主要结论是：在VADT入选患者中，没有得到强化降糖的遗留效应（或称代谢记忆效应）或导致死亡风险降低的证据。
结合既往相关研究，糖主发现这个结论可给糖尿病个体化治疗理念带来重要启发：如果将2型糖尿病患者分成两类，一类侧重于达标，另一类侧重于选药，将最大程度上降低并发症风险。为什么这么说呢？理由如下。
关于“代谢记忆”效应
“代谢记忆（metabolic memory）”，也称为遗留效应（legacy effect），很多文献中的解释略显晦涩，可能打个比方来解释更容易理解些。比如，将两名糖尿病患者的治疗过程分为两个阶段：
阶段1：一个人进行强化血糖控制，另一人血糖控制宽松些，持续数年。因此，此阶段前者的血糖水平低于后者且有较大差值，如HbA1c差值≥0.9%。
阶段2：经过阶段1的治疗后，两人都开始采取同样宽松或严格的血糖控制，再持续数年，此阶段二人的血糖水平就非常接近了。
也就是说，血糖控制先“差异”再“相同”，并各持续数年。阶段2结束时，如果二人的慢性并发症风险出现差异，这就叫“代谢记忆”效应。也就是说，一段时间的血糖控制情况仍能影响到N年后的并发症风险。这只能由早期的血糖差异来解释，因为近几年他们的血糖水平相似。
1. DCCT-EDIC研究
“代谢记忆”最早是2003年在1型糖尿病患者中进行的DCCT研究的随访研究EDIC中发现的。如果按照上面介绍的分阶段分析，就是这样的：
阶段1：相当于DCCT研究。较早期的1型糖尿病患者平均随访6.5年后，与常规治疗（中位数HbA1c 9.1%）相比，强化治疗（中位数HbA1c 7.3%）可减少各种微血管并发症的风险达39%~76%。
阶段2：相当于DCCT后继续进行EDIC观察性研究，两组患者此阶段均采取强化治疗10 年，HbA1c差距从1.8%逐渐减小乃至消失，最终均保持在8%左右。
此时发现，原强化治疗组的慢性并发症风险仍显著低于原常规治疗组30%~86%不等，“代谢记忆”效应显著。这证实，早期胰岛素强化治疗可给1型糖尿病患者带来长期获益，而如果早期不强化控制，等到较晚期才强化，对并发症的不利影响将持续10年以上，实在是“悔之晚矣”。
2. UKPDS及其10年随访研究
阶段1：相当于UKPDS研究。将3867例新诊断2型糖尿病患者随机分为强化组（磺脲或胰岛素）和常规组，治疗10年后两组间的HbA1c差异为0.9%（7.0% vs 7.9%）。结果发现，所有糖尿病相关终点及微血管病变风险均显著降低，但代表大血管病变的心肌梗塞风险（HR 0.84, P=0.052）的降低未达统计学差异。
阶段2：即10年随访研究。此阶段原强化组与原常规组均采用常规降糖方案，因此两组HbA1c的差异逐渐消失（如下图）。
此时发现，原强化组心肌梗死风险较常规组降低15%（P=0.01），全因死亡风险降低13%（P=0.007）。由于此阶段两组间HbA1c已无差异，因此该结果来自早期的血糖差异，2型糖尿病患者的“代谢记忆”效应得以体现。
由于DCCT和UKPDS两研究入选的均为病程早期的1型和2型糖尿病患者，那么对于较晚期或已有并发症或高风险的人群，是否仍存在“代谢记忆效应”呢？VADT随访研究就试图来解答这个问题。
3. VADT及其10年中期随访研究
VADT研究共纳入1791 例平均年龄60.4岁的2 型糖尿病患者，平均病程11.5年，其中40%曾有大血管事件，62%有微血管病变。他们随机接受强化或常规血糖控制5.6年，两组HbA1c水平差值为1.5%（6.9% vs 8.4%）。结果显示，强化组主要大血管事件风险及全因死亡风险没有降低（P=0.62），仅尿白蛋白排泄增加的风险有所降低（9.1% vs. 13.8%, P=0.01）。
观察9.8年后似乎出现转机，强化治疗组首发主要心血管事件的风险显著降低17%（P=0.04），尽管心血管死亡或全因死亡率无差异。该结果似乎提示，较早期的强化治疗给这些较长病程的患者带来了一定的长期获益，但由于此阶段HbA1c水平仍有0.2%~0.3%的差异，因此“代谢记忆”的证据仍不够充分。
继续随访至两组HbA1c差异消失后并发症情况会如何呢？本次发表的15年随访就来解答这个问题。
VADT的15年随访结果
15年随访分析是基于1655名VADT受试者。预设的主要终点是首次主要心血管事件的复合终点（包括非致死性心梗、非致死性卒中，新发或恶化的充血性心衰，缺血性坏疽致截肢或心血管死亡）的时间-事件分析。次要终点包括心血管死亡、全因死亡、任何主要糖尿病相关终点（主要复合终点+终末期肾病+非创伤性骨折）及生活质量评分。
如前所述，VADT结束后，两组患者均进行常规治疗，3年后 HbA1c差值缩小至0.2%~0.3%（如下图），且治疗方案很相似。两组均较严格控制了其他心血管危险因素，血压及血脂控制情况均相似。
长期随访发现，在HbA1c曲线分离的延长阶段（差值0.2%~0.3%），心血管事件或死亡风险显著降低17%，但当差值消失且均稳定在8%左右后，该获益也就消失了（HR 1.26; 95% CI, 0.90~1.75)。原强化组和常规组的发生率分别为47.3和51.8/1000患者年（HR 0.91，p=0.23）。另外，任何糖尿病相关事件（HR 0.90），心血管死亡（0.94），全因死亡（1.02），住院率（0.98）和健康相关生命质量评分（63.8 vs 62.2分）同样也没有显著差异。主要及次要终点的Kaplan–Meier生存曲线如下图。
这提示，强化血糖控制可给病程较长的2型糖尿病患者带来长期心血管轻度获益，但这是“即时性”的，随着两组血糖水平逐渐接近，获益逐渐缩小，直至血糖水平相同5年以上时，获益完全消失。在VADT人群中，血糖控制和主要心血管事件之间的关联几乎可以被近3年的平均HbA1c水平所解释，没有证据提示前期5.6年的强化血糖控制有“代谢记忆”效应。
对2型糖尿病个体化治疗策略的启示
VADT随访研究结果未观察到“代谢记忆”效应，固然令人有些失望，但还是要尊重科学结论。那么，如何看待与UKPDS 10年随访研究中的代谢记忆效应的差异呢？研究者分析认为主要有如下两点。
1. 研究人群的不同：两项研究最大不同点在于人群的基线差异。UKPDS纳入的是新诊断患者，而VADT纳入的是病程10年以上、半数合并血管病变的患者。在干预阶段，两项研究已有显著的结果差异，前者有显著的微血管获益，而VADT基本无获益。从机制方面讲，与UKPDS不同，VADT患者的动脉硬化及心血管系统的基础病变已经很难通过强化降糖来改变。VADT亚组分析显示，基线冠状动脉钙化评分（动脉硬化衡量指标）较高者与较低者相比，强化控糖对心血管事件风险的降低程度较小。
2. 危险因素控制不同：DCCT和UKPDS研究进行的时期是在他汀广泛应用及严格控糖理念之前，而VADT研究等进行的时期已经倡导了严控所有心血管疾病危险因素的理念，研究中也是如此实施的。这种情况下，很可能难以体现严格控糖带来的心血管保护作用。
基于以上分析，糖主认为，在严格控制其他有明确降低心血管风险的措施（如戒烟、降压、他汀应用、抗血小板）的基础上，将2型糖尿病患者分成两类，一类侧重于控糖达标，另一类侧重于选择心血管获益药，目标和策略清晰后，将更有效降低慢性并发症风险：
➤对于新诊断、无明显并发症、较年轻的患者，首要策略应是“控糖”，而非“选药”。DCCT和UKPDS研究中强化达标带来显著的微血管获益，随访研究中发现的心血管获益及“代谢记忆”效应，证据是充分的，至今也无任何研究能*翻推**或质疑和这个结论。而且对于早期患者，任何降糖药都没有明确的独立于降糖之外的并发症获益，“选药”应主要考虑药物本身特性及患者情况。
➤对于病程较长、合并慢性并发症或高危的患者，首要策略应是“选药”，而非“控糖”。优先选择有明确心血管获益的药物，如SGLT-2*制剂抑**和部分GLP-1受体激动剂，而血糖控制一般即可（如HbA1c7%~8%），甚至更宽松些，这些患者很难通过严格控糖带来长期并发症获益，也没有“代谢记忆”效应。
转载自：医研糖
参考资料：
[1] Reaven PD, et al. N Engl J Med 2019; 380:2215-2224.
[2] Hayward RA, et al. N Engl J Med, 2015; 372(23): 2197- 2206.
[3] UKPDS 33. Lancet, 1998; 352(9131): 837-853.
[4] DCCT. N Engl J Med, 1993; 329(14): 977-986.
[5] DCCT/EDIC. JAMA, 2002; 287(19): 2563-2569.
[6] Chalmers J, et al. N Engl J Med 2008; 359(15):1618-1620.