长篇连载，续上期。
本期是原创科普著作《肿瘤免疫治疗的故事》的第19期连载。
具体说是《肿瘤免疫治疗的故事》的第三回（《肿瘤免疫治疗的四支部队》）的第三章（《CAR-T特战队精准打击》）的第1-3节。
本书第三章的篇幅较长，近三万字，包含以下几节内容：
一、什么是CAR-T细胞疗法？
二、CAR-T细胞疗法是怎样消灭癌细胞的？
三、朱恩教授的开创性贡献
四、CAR-T细胞疗法研究中竞争与合作
五、发生在小女孩身上的奇迹
六、2017年，CAR-T细胞疗法元年！
七、为精准打击付出的高昂代价！
八、CAR-T细胞疗法有哪些重大突破？
九、全球已上市的CAR-T药品有几款？
十、120万元“一针”的治癌药值不值？
十一、CAR-T免疫疗法是否“完美无缺”？
十二、CAR-T细胞疗法的未来发展趋势如何？
从上面的目录可以看出，第三章内容是专门介绍当前最热门的“CAR-T细胞疗法”的，也就是老百姓俗称的“120万元一针的治癌药”！
在这一章，我们只讲故事，不谈治疗。
可以说，这一章内容很丰富、故事很精彩！
看了这一章，你不单知晓了CAR-T细胞疗法的台前幕后故事，还会把所谓的“120万元一针的治癌药”搞得明明白白、清清楚楚！
第三章分6期在《奇云空间》连载（19期-24期），希望你能喜欢。
谢谢大家！
作者：奇云
2022年2月2日
CAR-T细胞疗法是近年来发展非常迅猛的一种新型肿瘤免疫治疗技术。
你或许听说过，或许没听说过，但它确实给我们带来了惊喜，给.癌.症.病人带来了希望和期待。
你肯定很想了解：
什么是CAR-T细胞疗法？
它的疗效如何？
它的出现是否真的预示着.癌.症.将被彻底攻克？
今天，《奇云空间》将为你打开问号，深度解读CAR-T细胞疗法的科学奥秘。
听着一头雾水了吧？是不是很高大上？
其实，说白了，CAR-T并不是一种药物，而是一种技术，确切地说是一种免疫疗法，而且是一种细胞免疫疗法（关于各种肿瘤细胞免疫疗法，作者在“奇云空间”头条号的长篇连载《肿瘤免疫治疗的故事》中已经多次介绍）。
当初，美国科学家针对细胞因子诱导的*伤杀**细胞（cytokine induced killer，CIK）疗法的临床研究效果不是很好，他们开始反思，问题到底出在哪里？经过总结，他们认为不论是LAK细胞疗法还是CIK细胞疗法，都是把T细胞从人体内取出来，简单粗暴地让它们扩增再回输到体内。但是这两种疗法效果不定，它们就像瞎子一样，撞到敌人就能杀敌，撞不到敌人就束手无策。
习惯于现代精准医疗的美国宾夕法尼亚大学的卡尔﹒朱恩（Carl June）教授，希望终结这种完全“摸黑”的局面。他设想，能否给T细胞装一个“GPS”导航系统，帮助其追踪到.癌.细.胞.并将其歼灭。
想法是不错，但怎样才能实现这一目标呢？
大家集思广益，最终认为：如果在T细胞表面安装上能够识别特定.癌.细.胞.表面高表达抗原的受体，并设计好识别之后触发T细胞内反应的信号通道，就可以让本来被“蒙住了眼睛”的T细胞正常杀灭.癌.细.胞。
在这种思路的指导下，CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T cells，CAR-T）疗法应运而生。
上图：T细胞在向.癌.细.胞.进攻
而这位细胞中的“杀手”，在大多数时候却是安静而沉默的；并不执行*伤杀**任务，只有当抗原提呈细胞（如DC、巨噬细胞等）将“目标”抗原提呈给它，一次*杀暗**任务才会开始。
接受抗原刺激的T细胞，会分化成为执行任务的“效应T细胞”与记录信息的“记忆T细胞”。效应T细胞会开始在体内寻找那些带有目标抗原的细胞，并毫不留情的清理掉它们。
作为T细胞通缉榜中的一员，癌细胞却更为老道狡猾。为了在T细胞的眼皮下存活，癌细胞进化出了逃避免疫追杀的机制，包括低表达MHC类分子，以及提高细胞表面免疫检查点的数量等，前者会让T细胞无法识别出癌细胞，而后者更是会抑制T细胞的功能。
因此，大部分免疫疗法都是围绕着“如何使T细胞恢复对抗肿瘤的能力”这一主旨而设计的。
【上图为GIF动图：血液中的癌.细.胞】
【上图注释：橙色的CAR-T细胞正在攻击绿色的乳腺.癌.细.胞，这是一个长条的乳腺.癌.细.胞。】
更专业点说，Ｔ细胞的活化主要通过双信号通路完成。
第一信号是抗原特异性信号 ，由Ｔ细胞表面受体（TCR）与抗原肽-主要组织相容性复合物（MHC）的特异性结合构成。
第二信号是抗原非特异性信号 ，它由Ｔ细胞与抗原递呈细胞（APC）表面的共刺激分子（CM）相互作用来介导。
这两种信号的共同参与了T细胞的活化，诱导Ｔ细胞产生级联反应，最终使Ｔ细胞可以活化为细胞毒性Ｔ淋巴细胞（CTL）。
通过在基因层面的编辑，我们可以使T细胞在膜表面表达出我们所设的、肿瘤特异性的CAR。这种 CAR的结构通常包括了三部分：胞外的抗原结合区、跨膜区、胞内的信号传导区。
胞外的抗原结合区是根据肿瘤表面抗原设计的，可以与之特异性结合的抗体。
跨膜区则负责将胞外结合区与胞内信号区相连接，并固定在细胞膜上。
而胞内信号传导区则负责将抗原识别的信息传递给胞内，引起T细胞产生相应的反应。而至今，根据胞内信号传导区域的演变，CAR-T已经过了 五代 更迭，共刺激分子和促炎因子被引入，使其体内作用时间以及疗效都得到了改善。
T细胞和CAR这两个关键词解释完了，我们就基本把CAR-T细胞疗法的主要核心部件说清楚了。接下来就是CAR-T细胞疗法是怎样消灭.癌.细.胞.的？换句话说，CAR-T的原理是什么？
这一疗法的基本原理虽然仍是先从患者体内抽取出T细胞，然后在体外增殖，最终回输人体，攻击.癌.细.胞。
然而，与前几代免疫细胞疗法不同的是，这次的T细胞在培养过程中加入了基因改造技术，是在T细胞上嵌入了一种嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，简称CAR），“嵌合抗原受体”由“GPS导航”（胞外抗原识别区）和“激活按钮”（胞内信号转导区）组成。
当“GPS导航”定位到肿瘤抗原并与之结合之后，“激活按钮”就开始激活T细胞，从而对癌细胞大开杀戒。
说白了，T细胞就好比是一支“普通*队军**”，CAR-T细胞则是一支拥有了“GPS导航”的“特种部队”；这批经过“改造”的“特种部队”回输到人体后，就可以毫不费力地找到带有特殊标记的“敌人”（癌细胞），并将之消灭。
【上图为GIF动图：图A】
【上图为GIF动图：图B】
【上图为GIF动图：图C】
【上图：卡尔﹒朱恩教授在中国进行学术交流】
当然，CAR-T疗法的治疗流程非常复杂，每一步都包含很多技术问题。
简单来说，一个典型的CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤：
【上图：CAR-T细胞肉眼看不见，它装在一个装有透明液体的小塑料袋中。】
如果把开创和推进CAR-T疗法的人员名单列成一个明星阵列的话，宾夕法尼亚大学的卡尔﹒朱恩（Carl June）教授绝对是其中最耀眼的巨星。
大学，担任伯拉姆森家族癌症研究所（Abramson family Cancer Research Institute）下属的细胞免疫治疗中心（Centerfor Cellular Immunotherapy）和转化研究项目（Translational Research Program）的主任。
【上图：卡尔﹒朱恩（Carl June）教授】
【上图：卡尔﹒朱恩教授在中国进行学术交流】
其他两名受试者身上，也出现了这样令人欣喜的结果。
在这三名患者之后，研究经费就花光了。
为了获得关注和资金，他们决定公布这些工作的成果。
2011年8月，朱恩教授在著名的临床医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）上发表了使用CAR-T技术治疗慢性淋巴性白血病（Chronic Lymphoid Leukemia，CLL）的论文。
也正是这篇论文，引发了一场学术界的“风暴”，让朱恩教授以及CAR-T技术一鸣惊人，同时也为他们带来新的研究资源。
其中，诺华公司（Novartis AG）、朱诺公司（JUNO Therapeutics）以及凯特公司（Kite Pharma）等医药巨头企业寻求合作。六个月后，宾夕法尼亚大学、朱恩教授与诺华达成了合作协议，共同研究开发CAR-T疗法用以.癌.症.治疗。
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- 奇云：21世纪的纳米医学展望[J]. 现代诊断与治疗(3):154-155.
故事很精彩，内容很丰富。
敬请关注《奇云空间》后续推出的《肿瘤免疫治疗的故事》连载！
肿瘤免疫治疗的故事（连载一）
肿瘤免疫治疗的故事（连载二）
肿瘤免疫治疗的故事（连载三）
肿瘤免疫治疗的故事（连载四）
肿瘤免疫治疗的故事（连载五）
肿瘤免疫治疗的故事（连载六）
肿瘤免疫治疗的故事（连载七）
肿瘤免疫治疗的故事（连载八）
肿瘤免疫治疗的故事（连载九）
肿瘤免疫治疗的故事（连载十）
肿瘤免疫治疗的故事（连载十一）
肿瘤免疫治疗的故事（连载十二）
肿瘤免疫治疗的故事（连载十三）
肿瘤免疫治疗的故事（连载十四）
肿瘤免疫治疗的故事（连载十五）
肿瘤免疫治疗的故事（连载十六）
肿瘤免疫治疗的故事（连载十七）
肿瘤免疫治疗的故事（连载十八）
肿瘤免疫治疗的故事（第11-15期导读）
《舌尖上的安全》（第1—5期导读）
《舌尖上的安全》（第6—10期导读）
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（未完待续）
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