在过去的2021年，国际、国内乳腺癌领域取得了重要进展，回顾总结乳腺癌临床实践的重要研究结果能指明未来的研究方向。中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫院士在"2021乳腺癌治疗年度进展回顾"中分享了乳腺癌领域的转化研究成果。
乳腺癌的免疫治疗方法研究
乳腺癌的免疫治疗现在在临床上还没有广泛应用。乳腺癌大部分属于相对偏冷的免疫类型肿瘤。乳腺癌局部抗肿瘤淋巴细胞很少。研究发现其中一个因素是由于抗肿瘤的免疫细胞激活之后，会高表达一种膜相关蛋白RGS1，这个蛋白可以抑制T淋巴细胞被趋化到肿瘤局部，也就是抑制了免疫细胞在肿瘤局部聚集。我们如何通过靶向调控，来使得这种“冷肿瘤”变为“热肿瘤”？这方面的研究有可能开启免疫治疗的新篇章。
此外，苏士成专家团队发现化疗可以使得“冷肿瘤”相对变“热”，因此，经过新辅助化疗之后，乳腺癌可以变成一个免疫偏“热”的肿瘤，其中的机制，即肿瘤细胞免疫原性的死亡，可以引起补体信号激活，从而活化了一组B淋巴细胞，即ICOSL阳性的B淋巴细胞。这群B淋巴细胞可以在肿瘤局部组成一种淋巴样结构。也就是说，虽然不是淋巴器官，但B淋巴细胞、T淋巴细胞、抗原提成细胞是有机地组织在一起，因此能够产生更多抗肿瘤的T淋巴细胞，来提高抗肿瘤的免疫调控。
其次，上海交通大学冯海忠教授的团队发现了SMAD3这一重要的信号调控蛋白，在KAT6At这一位点的乙酰化，可以诱导肿瘤干细胞的募集，从而募集到具有免疫抑制功能的MDSC细胞，进而促进了三阴性乳腺癌发生远处转移。这一研究启示我们，假如靶向免疫表观遗传的调控因子，可以抑制三阴性乳腺癌的转移。
除此之外，中山大学刘强教授团队结合临床研究发现，低剂量抗血管生成疗法可以增加乳腺癌对PD-1的敏感性，可以提高抗肿瘤免疫的效应，在临床试验方面也已经有了初步成果。
国家纳米科学中心聂广军教授以及团队研究发现，大肠杆菌细胞膜、自体肿瘤细胞膜抗原混合纳米颗粒疫苗可诱导树突细胞成熟，刺激脾脏释放T淋巴细胞并诱发肿瘤消退。
图源：图虫创意
三阴性乳腺癌精准治疗方面成果
新分型： 复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授以及团队通过高通量测序分析，对三阴性乳腺癌进行了代谢分析，分析后又把三阴性乳腺癌分为几种类型，而后针对不同的类型进行精准治疗。在中国三阴性乳腺癌胚系具有RAD51D胚系变异高、同源重组修复缺陷比例高、可能对PARPi敏感等变异特点。
新靶点： 爱尔兰皇家外科医学院Chonghaile团队通过多种药物筛选，发现靶向化合物BAS-2通过抑制HDAC6，减少TNBC的糖酵解代谢，从而抑制TNBC的生长。因此BAS-2很有可能成为治疗三阴性乳腺癌的新药。
基底样乳腺癌新靶点： 众所周知，生长因子受体虽然在乳腺癌细胞中表达量不是很高，但在基底样乳腺癌干细胞里表达比较高。这是因为它的降解发生了障碍，通常是通过泛素化降解，泛素化的抑制蛋白FGD5通过减少EGFR泛素化维持基底样乳腺癌细胞干性。
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肿瘤转移的防治研究成果
在转移起始方面， 加州大学圣地亚哥分校Webster团队发现，限制进食可以抑制肥胖乳腺癌的生长转移。以往针对肥胖和乳腺癌的关系也有一定的研究，主要是肠道菌群与免疫系统互相影响，或者是肠道菌群的代谢产物促使乳腺肿瘤生长，也有可能是肥胖导致的脂肪代谢导致肿瘤转移。因此通过限制饮食可以限制乳腺癌的生长。
转移途中， 在肿瘤转移方面有一个很重要的转移方式，它不是单个细胞进行肿瘤转移，而是集簇进行的，成簇的癌细胞之间形成纳米导管，称作Nanolumina，其中一个重要的调控因子为Epigen。针对这样的信号进行治疗，有可能可以抑制三阴性乳腺癌转移的发生。
针对转移目的地， 宋尔卫院士团队发现，在乳腺癌发生肝、肺转移之前，肝脏、肺脏有大量的中性粒细胞，这种中性粒细胞有特殊的死亡方式，使得驱化肿瘤因子转移。并且这种趋化因子在细胞膜上有一个跨膜感受器，属于多肽类，针对这个多肽进行治疗，也有助于抑制乳腺癌转移的发生。其他专家研究也有证实这一点。
中科院胡国宏教授团队发现，组织蛋白酶C可以通过调节中性粒细胞的浸润，抑制 NETs的形成，影响乳腺癌肺转移。所以这种组织蛋白酶C也可以作为治疗乳腺癌的靶点。一些新药也是应用了这种机制，来阻止乳腺癌的发生。
另外，肝脏的星状细胞也可以通过抑制NK细胞功能，促进播散的肿瘤细胞DTC结束休眠，从而诱导肝转移。因此维护肝转移前NK细胞的功能和数量，对于抑制肝转移的发生能够起重要作用。
除此之外，还有脑转移治疗的新策略。 研究发现，经SOX2重编程的人工诱导神经干细胞hiNeuro具有明显增强肿瘤归巢和抗肿瘤特性，可用于预防和治疗三阴性乳腺癌的脑转移。这项研究预示了可以通过人工构建诱导肿瘤细胞归巢到原发道，可能会成为新的治疗肿瘤的策略。
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肿瘤治疗的新靶点
针对肿瘤治疗的新靶点，有两个突破性的进展。
第一是肿瘤相关巨噬细胞的双面性。研究发现巨细胞有促肿瘤的作用，这种巨细胞也可以进行抗肿瘤免疫，这属于编码控制。将细胞内这种编码敲掉后，能够使得这种巨细胞的促癌作用受到抑制，保留了抗肿瘤免疫的功能。此外，肿瘤相关的巨噬细胞TAM可以被γ干扰素或磷脂诱导为具有抗肿瘤特性的iNOS和巨噬细胞，并激活CD8+T细胞。
第二是研究发现的新靶点。苏士成教授及其团队研究认为，特殊CAF亚群通过表达CD10降解细胞间质中的OGP，促进肿瘤干细胞的脂质代谢。因此，如果能够靶向抑制CD10，能够抑制肿瘤细胞的干性，对三阴性乳腺癌也有治疗效果。
人工智能治疗乳腺癌技术
人工智能经过深度学习技术，可以通过乳腺癌肿瘤的HE病理形态预测乳腺癌不同部位的基因表达。除此之外，人工智能技术可以通过钼靶阅片，预测健康人群的乳腺癌患病风险。通过钼靶与断层合成技术的分步学习，也能够提高乳腺癌筛查的准确性。中山大学的姚和瑞教授与宋尔卫院士通过术前影像技术，利用人工智能预测早期乳腺癌患者淋巴结转移风险和预后结局，结果显示，与临床实际结果具有明确相关性。如果能将人工智能应用到临床当中，将会是一个巨大的进步。
来源：健康界肿瘤频道
作者：刘可