miRNAs是内源性、非编码和短RNA核苷酸，通过与靶向信使RNA在3′未翻译区域的碱基配对来调节基因表达。miRNAs在抑制或降解信使RNA方面发挥着根本作用。许多研究已经证实了神经退行性疾病与线粒体动力学功能障碍之间的联系，如线粒体大小的变化、形状的改变、分裂融合和线粒体运动。在这种情况下，miR-27a被报道抑制PTEN诱导的假定激酶1的表达，该激酶是线粒体丝氨酸/苏氨酸激酶，在有丝分裂吞噬中起关键作用。PTEN诱导的激酶1突变被认为是常染色体隐性遗传性帕金森病的主要原因。沿着这些路线，miR-494通过降低帕金森病蛋白7（α-突触核蛋白聚集*制剂抑**）的表达诱导线粒体损伤和氧化应激诱导的神经元损伤。新的miR-455-3p通过控制线粒体分裂蛋白的表达和调节线粒体动力学对淀粉样蛋白聚集具有保护作用。
来自埃及曼苏拉大学药学院的Somaya A. Abdelrahman团队认为开发有效的策略来识别能够选择性结合miRNAs的小分子将对控制与神经退行性疾病相关的蛋白质表达的能力产生显著影响。Drosha和Dicer的小分子*制剂抑**作为抑制miRNAs生物合成的工具已被广泛研究。然而，Dicer和Drosha的许多*制剂抑**在细胞环境中表现出减弱的miRNA结合亲和力以及不能阻止miRNA成熟。这些结果归因于这些小分子的混杂靶向以及它们与其他大分子在结合miRNAs时的竞争。因此，建立选择性结合miRNAs的新方法是非常有必要的。动力学靶点引导合成是一种基于片段的药物发现方法，生物靶点通过从一个小的反应片段池中组装双齿配体来选择双齿配体。在动力学靶点引导合成中，生物靶标通过增强的共振时间加速具有互补反应性*能官**团的构建块之间的共价键形成。与目标物分离后，用液相色谱-质谱联用技术可以在介质中检测到动力学靶点引导合成。利用动力学靶点引导合成鉴定小分子miRNA结合物是鉴定miRNA选择性结合物的一个潜在途径。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 2 月 2 期发表。
文章来源： Abdelrahman SA, Gabr MT (2022) Emerging small-molecule therapeutic approaches for Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease based on targeting microRNAs. Neural Regen Res 17(2):336-337.